Analyse von APOL1 Splice- und Risikovarianten abhängigen Pathomechanismen

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Weide
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 324783603

Das Protein Apolipoprotein L1 (APOL1) ist ursprünglich als trypanolytischer Faktor im Serum identifiziert worden. APOL1 schützt hier vor bestimmten Subspezies des Parasiten Trypanosoma brucei, der bei Menschen die Afrikanische Schlafkrankheit (auch Humane Afrikanische Trypanosomiasis) auslösen kann. Interessanterweise ist auch hier ¬– ähnlich wie bei dem Zusammenhang zwischen Sichelzellanämie und Malaria - ¬ der Schutz vor eukaryotischen Parasiten gleichzeitig mit einem höheren Risiko für eine Erkrankung verbunden. Untersuchungen der letzten Jahre zeigten nämlich, dass bestimmte sogenannte renale Risikovarianten des Proteins mit einem stark erhöhten Risiko für verschiedene Nierenerkrankungen verbunden sind. Dazu zählen zum Beispiel nichterbliche Formen der fokal-segmentale Glomerulosklerose aber auch HIV-, Bluthochdruck-, oder – wie kürzlich ebenfalls gezeigt – Covid-19 assoziierte Nierenerkrankungen. Warum APOL1, das nur im Menschen und wenigen Primaten gebildet wird, Nierenzellen schädigt, ist auf molekularer Ebene noch immer nicht klar. Unter anderem wird vermutet, dass APOL1 Mitochondrien schädigt, als fehlgesteuerte Ionenpore an der Plasmamembran fungiert, oder ER Stress auslöst. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass APOL1 Splicevarianten in unterschiedlichen Orientierungen ¬ (cis oder trans) an den intrazellulären Membranen vorliegen können, und dass bei Überexpression beide Orientierungen mit zytotoxischen Effekten verbunden sind. Das heißt, dass die APOL1-abhängige Zytotoxizität nicht nur davon abhängig ist, ob Patienten renale Risikoallele in sich tragen, sondern auch davon, wie hoch die APOL1 Expression ist und in welchem Verhältnis die einzelnen APOL1-Splicevarianten zueinander in den Zellen vorliegen.Im Rahmen des Vorhabens soll daher das pathogene Potential einzelner Splice- Risikovariantenkombinationen charakterisiert werden. Außerdem werden wir analysieren, inwieweit die verschiedenen APOL1 Orientierungen mit bestimmten Pathomechanismen korrelieren (z. B. mit Mitochondrien-Dysfunktionen oder ER Stress). Weiterhin ist geplant, nach Substanzen zu suchen, die entweder APOL1 spezifische toxische Funktionen inhibieren, oder aber den Abbau intrazellulärer APOL1 Pools über das zelleigene Ubiquitin-Proteasom-System beschleunigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen