FGF21-FGFR4 Signalgebung in der kardialen Remodellierung

• Antragsteller: Dr. Dominik Kentrup
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 325760137

Patienten mit einem Diabetes weisen eine erheblich erhöhte Wahrscheinlichkeit auf kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD) zu entwickeln, bei deren Entstehung insbesondere die linksventrikuläre Hypertrophie ein entscheidender Mechanismus, und oft ursächlich für den Tod der Patienten, ist. Das klinische Syndrom einer solchen progressiven kardialen Dysfunktion, verbunden mit einer Diabetes-bedingten Vervielfachung des Erkrankungsrisikos, wird als diabetische Kardiomyopathie bezeichnet, wobei die zugrunde liegenden Vorgänge nach wie vor weitgehend unbekannt sind.Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) 21 ist ein Adipokin, welches hauptsächlich in Hepatozyten produziert wird, und wichtige regulatorische Funktionen bei der Nährstoffregulation und der Energiehomöostase primär in Fettgewebe ausübt. Unter physiologischen Bedingungen steigen die FGF21 Spiegel in Leber und Zirkulation in Folge eines Nährstoffmangels. FGF21 senkt Triglyzerid-, Cholesterol- und Blutglukosespiegel, verursacht Gewichtsverlust und verlängert die Lebenserwartung. Die mit FGF21 verbundenen Effekte werden über FGF Rezeptoren (FGFR) vermittelt, in Säugetieren existieren vier Isoformen (FGFR1-4). Zusammen mit seinem Korezeptor beta-Klotho bindet FGF21 an FGFR1-3, nicht aber an FGFR4, und aktiviert den MAP-Kinase Signalweg in Adipozyten.Erhöhte FGF21 Serumspiegel finden sich auch Tiermodellen und Patienten mit Typ 2 Diabetes. Jedoch kommt es in Folge des Diabetes zu einer reduzierten beta-Klotho Expression und FGF21 kann seine metabolischen Funktionen nicht mehr erfüllen.In jüngsten Studien hinsichtlich kardialer Schädigungen verbunden mit chronischen Nierenerkrankungen konnten wir zeigen, dass FGF23, ein aus dem Knochen stammendes, Phosphat-regulierendes Hormon, kardiale Hypertrophie in vitro und in vivo induzieren kann. Dieser Effekt ist FGFR4 vermittelt, jedoch unabhängig von alpha-Klotho dem Korezeptor von FGF23 in der Niere, der im Herzen nicht exprimiert wird. Da beta-Klotho ebenfalls nicht im Herzen exprimiert wird, wurde bis jetzt angenommen, das FGF21 keinen direkten Einfluss auf die Herzfunktion hat.Im Gegensatz hierzu nehmen wir an, dass FGF21, wie FGF23, eine Klotho-unabhängige, direkte Wirkung auf Kardiomyozyten und die kardiale Remodellierung hat. Unsere Hypothese ist, dass die FGF21-mediierte Aktivierung des FGFR4 in Kardiomyozyten zur Induzierung einer LVH bei Diabetes führt. Die in diabetischen Patienten beobachteten erhöhten FGF21 Spiegel könnten demzufolge nicht nur die anfangs beschriebenen vorteilhaften Wirkungen haben, sondern im Gegenteil dazu, ursächlich an der Entstehung einer diabetischen Kardiomyopathie beteiligt sein.Unsere Ziele für dieses Projekt lauten daher:Ziel 1: Identifizierung des kardialen FGF21 Rezeptors und der nachgelagerten Signalwege in vitroZiel 2: Eruierung, ob FGF21 in vivo LVH via FGFR4 induziertZiel 3: Eruierung, ob eine FGFR4 Blockade eine geringere kardiale Schädigung in diabetischen Mäusen zur Folge hat.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Christian Faul