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Zelluläre und Schaltkreismechanismen der Degeneration von oberen Motoneuronen bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS)

Fachliche Zuordnung Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
Förderung Förderung von 2017 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326014787
 
Erstellungsjahr 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von oberen Motoneuronen (UMNs) im motorischen Kortex und unteren Motoneuronen (LMNs) im Hirnstamm und Rückenmark gekennzeichnet ist. Während LMN-Degeneration gut erforscht ist, bleiben die Mechanismen der UMN-Vulnerabilität unklar. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass UMN-Dysfunktion der LMN-Degeneration vorausgeht und diese möglicherweise antreibt. Kortikale Übererregbarkeit, ein Schlüsselmerkmal von ALS, tritt vor motorischen Symptomen auf und korreliert mit dem Krankheitsverlauf, was auf eine zentrale Rolle veränderter neuronaler Aktivität hinweist. Dieses Projekt untersuchte die zellulären und schaltkreisspezifischen Mechanismen der UMN-Degeneration mittels in vivo-Bildgebung, Verhaltensbeobachtungen und molekularer Ansätze in ALS-Mausmodellen (SOD1G93A, FUSdNLS). Durch in vivo Zweiphotonenmikroskopie zeigte sich, dass UMNs in SOD1G93A-Mäusen bereits präsymptomatisch weniger Synapsen aufweisen. Die verbleibenden Synapsen hatten vergrößerte ‚Spine‘-Köpfe und eine reduzierte Dynamik, was auf eine erhöhte glutamaterge Signalübertragung und beeinträchtigte Netzwerkflexibilität hindeutet. Mittels in vivo- Kalzium-Zweiphotonenmikroskopie fanden wir eine Hyperreaktivität auf motorische Aktivität in Neuronen der kortikalen Schichten 2/3 und 5 im frühen symptomatischen Stadium. Präsymptomatisch war dies auf Schicht 2/3 Neurone beschränkt, eine Population welche primär UMNs in Schicht 5 synaptisch innerviert. Chemogenetische Hemmung von Schicht 2/3-Neuronen verzögerte den Krankheitsbeginn und verbesserte die spätere motorische Funktion, was ein Feedforward-Erregungsmodell stützt. In einer kollaborativen Studie identifizierten wir eine reduzierte noradrenerge Innervation und Freisetzung in ALS-Modellen und Patienten, was auf noradrenerge Defizite als Ursache für Schaltkreisdysfunktionen hinweist. Auch Astrozyten zeigten beeinträchtigte Kalziumsignale in wachen ALS transgenen Tieren, welche teilweise auf die Verminderung von Noradrenalin zurückzuführen ist. Molekulare Analysen deckten geschlechtsspezifische Veränderungen auf, wie die Herunterregulierung von TMEM259 (einem ER-Stress-Regulator) in weiblichen SOD1G93A-Mäusen. Die Wiederherstellung von TMEM259 durch astrozytenspezifische AAVs erhöhte die EAAT2-Expression in Astrozyten und schützte LMNs. Die genetische Korrektur der FUSdNLS-Mutation in Astrozyten normalisierte Kalziumsignale und lokomotorische Hyperaktivität in FUSdNLS-Mäusen. Diese Ergebnisse zeigen, dass synaptische Instabilität, kortikale Hypererregbarkeit, Astrozytendysfunktion und noradrenerge Defizite den ALS-Verlauf prägen. Therapeutische Ansätze, die auf Schicht 2/3-Hyperaktivität, noradrenerge Signalwege oder Astrozytenmechanismen abzielen, könnten den Krankheitsverlauf modulieren. Zukünftige Forschung muss die molekularen Treiber dieser Schaltkreisschäden entschlüsseln und zelltypspezifische Interventionen entwickeln, die auf verschiedene Krankheitsstadien abgestimmt sind.

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