Extrazelluläres ATP und purinerge Rezeptoren in der Atherosklerose

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Stachon; Professor Dr. Andreas Zirlik
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326336632

Die klinischen Komplikationen von Atherosklerose wie etwa Herzinfarkte und Schlaganfälle stellen weltweit die häufigste Todesursache dar. Atherosklerose wird dabei als chronisch entzündliche, komplexe immunologische Erkrankung der Gefäßwand verstanden. Diese wird von unterschiedlichen externen Stimuli getriggert und unterhalten. Eine potentielle Schlüsselrolle kommt dabei dem sogenannten danger signalling von extrazellulären Nukleotiden wie etwa ATP über purinerge Rezeptoren zu: werden Zellen geschädigt oder inflammatorisch aktiviert, so führt dies zurFreisetzung von ATP und anderen Nukleotiden. Diese binden an eine Vielzahl purinerger Rezeptoren (P2X1-7, P2Y1-P2Y14) und lösen so ein pro-inflammatorisches Warnsignal aus. Ziel des vorliegenden Projektes ist die umfassende deskriptive und funktionelle Charakterisierung der Rolle extrazellulären ATPs und seiner wesentlichen Rezeptoren P2Y2 und P2X7 in der Atherogenese an Maus und Mensch. Insbesondere sollen folgende Fragen beantwortet werden: 1.) Welche Rolle spielt extrazelluläres ATP und dessen Rezeptoren P2Y2 und P2X7 in der frühen und späten Atherosklerose? 2.) Auf welche Weise beeinflusst extrazelluläres ATP die vaskuläre Leukozytenrekrutierung? 3.) Welche Zelltypen vermitteln die vaskuläre Inflammation und Atherosklerose durch P2Y2 und P2X7? 4.) Welche molekularen Mechanismen stehen hinter den Effekten von extrazellulärem ATP und seinen Rezeptoren P2Y2 und P2X7? 5.) Gibt es beim Menschen Assoziationen zwischen der Expression von P2Y2 bzw. P2X7 und der klinischen Manifestation von Atherosklerose und wenn ja auch mit histologischen Kriterien für Plaquesinstabilität? Auf diese Weise sollen wesentliche Mechanismen der Atherogenese aufgeklärt werden und damit die Grundlage für neue anti-atherogene Therapien geschaffen werden. Die Modulation inflammatorischer Signalwege wie hier beschreiben stellt dabei einen vielversprechenden Ansatz dar.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich