Entwicklung von Peptid-Wirkstoff Konjugaten mit einer geschützten Enzymspaltstelle für einen verbesserten Wirkstofftransport

• Antragstellerin: Dr. Mareen Pagel
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Biochemie
• Förderung: Förderung in 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326370480

Gehirntumore, wie beispielsweise Glioblastoma, zählen zu den tödlichsten Krebsarten. Die Behandlung dieser hochinvasiven Tumore ist unter anderem durch die schlechte Bluthirnschrankenpermeabilität vieler Chemotherapeutika limitiert. Um dieses Problem sowie das Auftreten von Nebeneffekten aufgrund zu geringer Selektivität zu umgehen, werden häufig Peptid-Wirkstoff-Konjugate genutzt. Es wurde gezeigt, dass spezifische Peptidsequenzen, die von der Natur abgeleitet sind, die Bluthirnschranke überwinden können. Zudem binden bestimmte Peptide mit hoher Affinität und Selektivität an Rezeptoren, die vermehrt in der Zellmembran von Krebszellen vorkommen. Diese vielversprechenden Eigenschaften werden in einem Konjugat vereint, welches aus einem Bluthirnschranken-shuttle, einem peptidischen Rezeptorliganden und einem Zytostatikum besteht. Das daraus resultierende Trojanische Pferd soll den Wirkstoff über die Bluthirnschranke transportieren und selektiv in die Krebszellen schleusen, um den Tumor zu bekämpfen. Um die Selektivität weiter zu erhöhen, wird zusätzlich eine enzymatisch spaltbare Peptidsequenz in das Konjugat eingeführt. Bestimmte Enzyme sind in das Tumorwachstum involviert. Das bedeutet, dass sie besonders an der Stelle der Tumorausbreitung in hohem Maße ausgeschüttet werden. Bei der enzymatischen Spaltung des Peptidlinkers soll das Zytostatikum selektiv freigesetzt werden, um damit hauptsächlich am Ort des Tumorwachstums und der Migration zu wirken. Um diesen Linker im Blut zu stabilisieren, soll die enzymatische Spaltstelle durch einen neuartigen Ansatz, der auf der Diels-Alder Reaktion mit inversem Elektronenbedarf beruht, temporär geschützt werden. Mit der Synthese und der in vitro Testung dieser multifunktionalen Konstrukte können Permeabilität und Selektivität von Peptid-Wirkstoffkonjugaten verbessert werden. Darüber hinaus ist geplant, die Anwendung der geschützten Spaltstelle zu etablieren und zu optimieren. Dies kann zur Entwicklung einer neuartigen Prodrug-Methode beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Spanien
• Gastgeber: Professor Dr. Ernest Giralt