Analyse Influenza A Virus-vermittelter Veränderungen in der Reaktionsfähigkeit alveolarer Typ II Epithelzellen als zugrundeliegender Mechanismus einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber sekundärer Pneumokokkeninfektionen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Dunja Bruder
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326600522

Das immunologische Potential Typ II alveolarer Epithelzellen (AECII) wird zunehmend erkannt. Das Influenza A Virus (IAV) nutzt diesen Zelltyp zur Replikation und AECII reagieren auf die virale Infektion mit der Sekretion von immunologischen Mediatoren. Es sind jedoch nicht ausschließlich virale Infektionen, die eine AECII-Antwort hervorrufen, sondern diese reagieren auch auf bakterielle Liganden und tragen dadurch wesentlich zur antibakteriellen Immunabwehr in der Lunge bei. Epidemiologische Erhebungen historischer sowie aktueller Grippepandemien zeigen einen deutlichen Zusammenhang zwischen Infektionen mit IAV und erhöhter Anfälligkeit gegenüber sekundären bakteriellen Infektionen, oft hervorgerufen durch Streptococcus pneumoniae. Während dieser Zusammenhang ursprünglich mit der Zerstörung des Atemwegsepithels im Zuge der viralen Infektion erklärt wurde, weiß man heute, dass IAV-infektionen einen langanhaltenden modulatorischen Effekt auf Immunreaktionen in der Lunge haben. In dem hier beantragten Projekt sollen Virus-vermittelte Effekte auf die Sensitivität von AECII gegenüber bakteriellen Liganden als möglicher Mechanismus hierfür untersucht werden. Die Bedeutung von AECII für den Synergismus zwischen IAV und S. pneumoniae ist bis heute völlig unklar, trotz ihrer bekannten, jedoch unzureichend charakterisierten, Rolle bei antibakteriellen Abwehrmechanismen der Lunge. Daher soll hier zunächst die Reaktion von AECII auf eine Infektion mit S. pneumoniae charakterisiert werden, um in darauffolgenden Analysen Störungen dieser antibakteriellen AECII-Reaktion nach durchgemachter IAV-Infektion aufzudecken. Eine Strategie hierzu liefern Microarray Genexpressionsanalysen primärer AECII aus S. pneumoniae-infizierten Mäusen mit oder ohne vorherige IAV-Infektion. Darüber hinaus sollen die Penetration von AECII durch S. pneumoniae sowie die Induktion von Apoptose nach bakterieller Infektion in situ und ex vivo an primären AECII aus naiven oder IAV-vorinfizierten Tieren untersucht werden, um damit zu unserem noch unvollständigen Verständnis der direkten Interaktion zwischen AECII und dem Bakterium beizutragen. Indem die Reaktion auf verschiedene ausgewählte S. pneumoniae Stämme analysiert wird, wird auch der Einfluss bakterieller Faktoren auf die AECII/S. pneumoniae Wechselwirkung in die Untersuchungen einbezogen. Zusammengenommen sollen die geplanten Analysen zeigen, wie eine vorangegangene IAV-Infektion das Alveolarepithel hinsichtlich seiner Reaktionsfähigkeit gegenüber bakterieller Infektionen prägt und wie dies zur langfristig erhöhten Anfälligkeit gegenüber S. pneumoniae beiträgt. Durch unseren Ansatz, AECII in die Untersuchungen zur langfristigen, IAV-vermittelten Immunmodulation einzubeziehen, streben wir an, einen wichtigen Beitrag zur umfassenden Aufklärung der dem Synergismus zwischen IAV und S. pneumoniae zugrundeliegenden Prozesse zu leisten und damit eine Basis für zukünftige Entwicklungen bezüglich Prophylaxe und Intervention zu schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen