Identifikation neuer Wirksubstanzen gegen Mycobacterium tuberculosis unter Ausnutzung bakterieller Zytotoxizität

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Jan Rybniker, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 326917100

Das weltweite Auftreten von multiresistenten Bakterien belastet durch zunehmende Morbidität und Mortalität die Gesundheitssysteme. Neben der Entwicklung neuer Antibiotika sind auch alternative Ansätze wie Anti-Virulenz- und immununterstützende Medikamente nötig, um die in den letzten Jahrzehnten entstandene Antibiotikalücke zu schließen. Wir haben eine Drug-Screening Plattform für Mycobacterium tuberculosis (Mtb) entwickelt, die die Identifikation dieser drei Substanzenklassen in einem einzigen Ansatz ermöglicht. Mit mehr als 9 Millionen Neuerkrankungen und 1,5 Millionen Toten pro Jahr bleibt die Tuberkulose (TB) eine der bedeutendsten Infektionskrankheiten weltweit, deren Kontrolle zunehmend durch Antibiotika-resistente Stämme erschwert wird. In Deutschland beobachtet das Robert-Koch Institut nach mehreren Jahren mir sinkenden oder stagnierenden Fallzahlen erstmals wieder eine steigende Tuberkulose-Inzidenz. Unser umfassender Drug-Screening-Ansatz basiert auf der Lyse von Wirtszellen durch Virulenzfaktoren. Mit dieser Methode konnten neue, Mtb-spezifische Antibiotika sowie Inhibitoren des ESX-1 Sekretionssystem, einem Hauptvirulenzfaktor von Mtb, identifiziert werden. Zudem stellten wir fest, dass Corticosteroide die ESX-1 abhängige Zytotoxizität von Mtb stark abschwächen. Dies ist eine äußert interessante Beobachtung, da Corticosteroide die einzige klinisch anerkannte immununterstützende Therapie der TB darstellen, der zugrundeliegende Mechanismus des positiven Effekts der Steroidtherapie jedoch unklar ist. Unser Ansatz erlaubt also die genaue Untersuchung des Mtb-induzierten Zelltodes sowie die Entschlüsselung des protektiven Effekts von Corticosteroiden. Ein zweites Ziel dieses Antrags ist die Identifikation neuer Substanzen mit Corticosteroid-ähnlicher Aktivität sowie die Identifikation neuer Anti-Virulenz Medikamente und Antibiotika mit Aktivität gegenüber resistenten TB-Stämmen. Durch das Screenen von mehr als 40.000 kleinen Molekülen in unserem Zytotoxizitäts-Assay werden neue Behandlungsmöglichkeiten der multi-resistenten TB eröffnet. Außerdem können immunmodulatorische Substanzen zusätzliche Anwendung in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Krebs finden.Die zu erwartenden Ergebnisse werden Einblick in die Zytotoxizität als Pathogenitätsmechanismus und Abwehrmechanismen des angeborenen Immunsystems geben, wobei der Fokus der Arbeiten auf der Ausnutzung der Daten für die therapeutische Intervention liegen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen