Transkriptionelle Regulation der dendritischen Entwicklung im Zerebralen Neokortex durch Sip1

• Antragstellerin: Professorin Dr. Marta de Rocha Rosário
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 327985466

Der zerebrale Neokortex erzeugt hohe Hirnfunktionen wie Entscheidungsfindungen und kognitives Denken. Die Grundbausteine des Neukortex sind seine Pyramidenneuronen mit ihren stark verzweigten Dendritienbäumen und den typischen dendritischen Dornen über die Informationen aus der Umgebung aufgenommen werden. Verschiedene Subtypen von Pyramidenneuronen sind durch die typische Form ihrer Dendritenbäume charakterisiert. Fehlbildungen oder mangelnde Reifung der Dendritenbäume während der Hirnentwicklung führen zu Störungen der neuronalen Konnektivität die mit kognitiven Einschränkungen und verschiedenen neurologischen Erkrankungen assoziiert sind. Durch die Arbeit unserer eigenen und anderer Arbeitsgruppen konnten manche Signalkaskaden identifiziert werden, die die Verzweigung von Dendriten und die Reifung dendritischer Dornen initiieren. Viele Details und insbesondere die transkriptionelle Kontrolle dieser Prozesse sind jedoch noch nicht ausreichend verstanden.Heterozygote Mutationen des Transkriptionsfaktors SIP1 (auch ZFHX1b oder ZEB2) sind Auslöser des Mowat-Wilson-Syndroms, einer Entwicklungsstörung mit schwerer geistiger Behinderung, verschiedenen kongenitale Anomalien und Epilepsie. Die zellulären und molekularen Mechanismen, die zu der geistigen Beeinträchtigung führen sind bisher nicht bekannt. Wir konnten zeigen, dass SIP1 eine wichtige und bisher unbekannt Rolle bei der Ausbildung neokortikaler Dendritenbäume spielt. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass SIP1 dabei für zwei verschiedene Schritte benötigt wird: die Polarisierung der apikalen Dendrite und die Festlegung des dendritischen Verzweigungsgrads. Im Rahmen dieses Projekts möchten wir die Rolle von SIP1 bei der Ausbildung und Reifung der Dendritenbaum untersuchen. Insbesondere möchten wir die SIP1-abhängigen Signalwege identifizieren, die die Entwicklung der Dendritenbäume im menschlichen Neokortex steuern. Durch In-Utero-Elektroporation in den Neokortex von ungeborenen Mäusen werden wir SIP1 mosaisch in einzelnen Pyramidenneuronen inaktivieren und durch live-Mikroskopie und immunfluorescente Färbungen die Funktion von SIP1 bei jedem Schritt der Verzweigung und Reifung von Dendriten untersuchen: von der Determination des apikalen Dendriten bis zur Ausbildung synaptischer Kontakte. Wir werden ferner SIP1-Effektor-Mutationen, deep-sequencing basierte Transkriptionsanalysen von FACS-sortierten SIP1-defizienten Neuronen und bereits vorhandene Microarray-Daten verwenden, um SIP1-abhängige Target-Gene zu identifizieren und die entsprechenden Signalwege durch direkte In-Utero-Elektroporation in den embryonalen Neokortex funktionell zu untersuchen. Wir möchten so das Verständnis der zellulären und molekularen Regulation der neuronalen Netzwerkbildung im Neokortex vorantreiben und verstehen, wie kognitive Entwicklungsstörungen wie z. B. das Mowat-Wilson-Syndrom entstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen