The function of factor X and PAR-2 in the early immune response against Leishmania major
Final Report Abstract
Insgesamt bestätigen die erzielten Ergebnisse unserer Arbeiten die Ausgangshypothese dieses Projektes. Wir konnten zeigen, dass die Aktivierung des PAR2 einen wichtigen Faktor bei der Immunantwort in der experimentellen Leishmaniasis darstellt, indem der PAR2 Signalweg die Ausbildung einer protektiven Th1-Zell-Differenzierung fördert. Der PAR2 Signalweg ist damit einer der bislang unbekannten Faktoren, die in ihrer Gesamtheit zur Resistenz gegenüber den Leishmanien führen. Wir fanden heraus, dass dies mit großer Wahrscheinlichkeit nicht über einen direkten Effekt der PAR2 Aktivierung auf Immunzellen vermittelt wird, sondern, dass die Aktivierung von PAR2 in der Haut das lokale Mikromilieu am Ort der Entzündung verändert. Durch die PAR2 Aktivierung werden in der Haut solche Zytokine verstärkt gebildet, von denen bekannt ist, dass sie die frühe Th1 Differenzierung fördern. Überraschenderweise konnten wir sowohl FX als auch PAR2 in Keratinozyten lokalisieren und zeigen, dass die PAR2 Aktivierung das frühe Zytokinmilieu der Haut in Richtung Th1-induzierender Signale verschiebt. Dies kann wiederum in DCs einen Th1-induzierenden Phänotyp bedingen, bevor sie in die lokal drainierenden Lymphknoten wandern und dort mit Th-Zellen interagieren. Gleichzeitig haben wir im Nebenschluss und in Kooperation die Generierung von Mauslinien mit einer selektiven Depletion zunächst des IL-4 in den Keratinozyten begonnen, wodurch die Relevanz der epidermalen Zytokin Expression und der Modifikation dieser Expression durch PAR2 Aktivierung direkt belegt werden kann. Unsere humanen Daten zeigen schließlich, dass die PAR2 Aktivierung, ähnlich wie bei der experimentellen Leishmaniasis, auch ein regulatorisches Element der Th-Differenzierung beim Menschen sein könnte. Daher könnte die spezifische Ausrichtung auf die FX-PAR2-Achse eine vielversprechende Strategie für die Entwicklung neuer Arzneimittel zur Therapie entzündliche Hauterkrankungen wie der AD darstellen, die mit einem Ungleichgewicht der Th1/2 Differenzierung einhergehen.
Publications
-
Aryl Hydrocarbon Receptor-Signaling Regulates Early Leishmania major-Induced Cytokine Expression. Frontiers in Immunology, 10.
Münck Niels-Arne; Roth Johannes; Sunderkötter Cord & Ehrchen Jan
-
Pervasive head-to-tail insertions of DNA templates mask desired CRISPR-Cas9–mediated genome editing events. Science Advances, 6(7).
Skryabin, Boris V.; Kummerfeld, Delf-Magnus; Gubar, Leonid; Seeger, Birte; Kaiser, Helena; Stegemann, Anja; Roth, Johannes; Meuth, Sven G.; Pavenstädt, Hermann; Sherwood, Joanna; Pap, Thomas; Wedlich-Söldner, Roland; Sunderkötter, Cord; Schwartz, Yuri B.; Brosius, Juergen & Rozhdestvensky, Timofey S.
-
The Proteinase Activated Receptor -2 mediates Protective Immunity in Early Experimental Leishmaniasis Poster auf der ADF Jahrestagung Hannover; 07.-10.09.2022
Kusche Y., Münck N.-A., Roebrock K., Roth J., Sunderkötter C. & Ehrchen J.
