The transcription factor SOX11 in liposarcomas, synovial sarcomas and malignant peripheral nerve sheath tumors: functional role and influence on the transcriptional network

• Applicant: Professor Dr. Kai Breuhahn, since 1/2022
• Subject Area: Pathology ; Hematology, Oncology
• Term: from 2017 to 2022
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 328544030

• Final Report Year: 2022

Final Report Abstract

Weichgewebe- und Knochensarkome sind hoch aggressive, histologisch und genetisch heterogene maligne Tumoren mesenchymalen Ursprungs. Patienten sind trotz multimodaler Therapieoptionen mit hoher Morbidität und tumorbedingte Mortalität konfrontiert. Maligne periphere Nervenscheidentumore (MPNSTs) machen etwa 2 % aller Weichgewebesarkome (WGS) aus während das Ewing-Sarkom (ES) der zweithäufigste Knochentumor in Kindern und jungen Erwachsenen darstellt. SOX11 ist ein neuronaler Transkriptionsfaktor, der vor allem während der frühen Embryogenese jedoch im adulten Gewebe weitestgehend nicht mehr exprimiert wird. In verschiedenen Tumorentitäten wird SOX11 überexprimiert und übt je nach Tumorentität eine onkogene oder auch eine tumorsuppressive Funktion aus. Immunhistochemisch zeigten 61,5 % (8/13) der MPNSTs eine nukleäre SOX11-Expression. Der Knockout von SOX11 in der SOX11-positiven MPNST-Zelllinie S462 führte zu einer verminderten Zellmigration und Kolonienbildung sowie zu einer erhöhten Apoptoserate. Mittels RNA-Sequenzierung konnten zahlreiche potenzielle SOX11-Zielgene und KDR, CD24, NKX2-2 und SYK durch ChIP-qPCR als direkte SOX11-Zielgene identifiziert werden. Nach SOX11-Knockout zeigte sich, dass Prozesse mit Bezug zur Angiogenese runterreguliert waren. In einem VEGF-Phospho- Array zeigte sich nach SOX11-Knockout eine prädiktive Inhibition des VEGF-Signalweges. In vitro führte die Expression von SOX11 zu einer leicht erhöhten Sensitivität gegenüber den antiangiogenetischen Multikinase-Inhibitoren Sunitinib und Pazopanib. In ES konnte immunhistochemisch in 81 % (62/77) der Fälle eine nukleäre Expression von SOX11 detektiert werden. In einem Genexpressionsdatensatz von 196 ES-Patienten korrelierten hohe SOX11-Expressionslevel mit einem schlechteren Überleben. Der Knockout von SOX11 in der SOX11-exprimierenden ES-Zelllinie POE führte zu einer Verminderung der Vitalität, der Proliferation und der Kolonienbildung. Ebenfalls zeigten sich in vitro eine verminderte Fähigkeit zur Zelladhäsion. In der RNA-Sequenzierung konnten zahlreiche potenzielle SOX11-Zielgene detektieret werden, die in Prozesse der Zelladhäsion involviert sind. Zusammenfassend sind die Ergebnisse starke Hinweise auf eine onkogene Funktion von SOX11 in MPNSTs und ES. Die Daten zeigen, dass SOX11 überwiegend Sarkomtyp-spezifische und nur wenige überlappende Zielgene und folglich unterschiedliche biologische Prozesse beeinflusst. Ferner konnte gezeigt werden, dass SOX11 in MPNSTs als potenzieller Biomarker einer MKI-Therapie als prognostischer Marker in Betracht kommt.

Publications

• Integrative genomic and transcriptomic analysis of leiomyosarcoma. Nature Communications, 9(1).
  Chudasama, Priya; Mughal, Sadaf S.; Sanders, Mathijs A.; Hübschmann, Daniel; Chung, Inn; Deeg, Katharina I.; Wong, Siao-Han; Rabe, Sophie; Hlevnjak, Mario; Zapatka, Marc; Ernst, Aurélie; Kleinheinz, Kortine; Schlesner, Matthias; Sieverling, Lina; Klink, Barbara; Schröck, Evelin; Hoogenboezem, Remco M.; Kasper, Bernd; Heilig, Christoph E. ... & Fröhling, Stefan
  
• Perilipin 1 Expression Differentiates Liposarcoma from Other Types of Soft Tissue Sarcoma. The American Journal of Pathology, 189(8), 1547-1558.
  Straub, Beate K.; Witzel, Hagen R.; Pawella, Lena M.; Renner, Marcus; Eiteneuer, Eva; Hashani, Merita; Schirmacher, Peter; Roth, Wilfried & Mechtersheimer, Gunhild
  
• Prevalence of the Hippo Effectors YAP1/TAZ in Tumors of Soft Tissue and Bone. Scientific Reports, 9(1).
  Isfort, Ilka; Elges, Sandra; Cyra, Magdalene; Berthold, Ruth; Renner, Marcus; Mechtersheimer, Gunhild; Åman, Pierre; Larsson, Olle; Ratner, Nancy; Hafner, Susanne; Simmet, Thomas; Schliemann, Christoph; Rossig, Claudia; Dirksen, Uta; Grünewald, Inga; Wardelmann, Eva; Huss, Sebastian; Hartmann, Wolfgang & Trautmann, Marcel
  
• Gene expression-based prediction of pazopanib efficacy in sarcoma. European Journal of Cancer, 172, 107-118.
  Heilig, Christoph E.; Laßmann, Andreas; Mughal, Sadaf S.; Mock, Andreas; Pirmann, Sebastian; Teleanu, Veronica; Renner, Marcus; Andresen, Carolin; Köhler, Bruno C.; Aybey, Bogac; Bauer, Sebastian; Siveke, Jens T.; Hamacher, Rainer; Folprecht, Gunnar; Richter, Stephan; Schröck, Evelin; Brandts, Christian H.; Ahrens, Marit; Hohenberger, Peter ... & Fröhling, Stefan