Biologische und therapeutische Bedeutung der AKT1E17K-Mutation in Meningeomen

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Mawrin
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329214285

Meningeome sind häufige intrakranielle Tumoren, bei denen ein signifikanter Anteil der Patienten von einer pharmakologischen Behandlung neben Chirurgie und Bestrahlung profitieren könnte, besonders in aggressiven Subtypen. Bislang wurde jedoch keine effektive Chemotherapie etabliert. Unsere Gruppe konnte kürzlich in vitro und in vivo zeigen, dass mTORC1-Inhibitoren eine effektive Therapieoption sein können. Die Rolle genetischer Faktoren bei der biologischen Aggressivität und Chemosensitivität von Meningeomen ist nicht gut definiert. Das trifft selbst auf den Tumorsuppressor NF2 (Merlin) zu, trotz der Häufigkeit von Funktionsverlusten in diesem Gen. Kürzlich wurde die Mutation E17K im AKT1-Gen (AKT1E17K), die zu einer konstitutiven Aktivierung dieser Kinase führt, in einem Teil der Menineome ohne NF2-Verlust als somatische Mutation gefunden. Dies lässt einen unabhängigen, AKT1-getriebenen Weg der Meningeomgenese vermuten. Die konstitutive Aktivierung von AKT ist von hohem Interesse, weil AKT1 bidirektional mit mTOR-Komplexen interagiert und daher vermutlich die mTOR-abhängige Wachstumsregulation und Chemosensitivität beeinflusst. In dem vorgeschlagenen Projekt werden wir analysieren a) die Rolle von AKT1E17K für die Regulation der mTOR-Komplexe und mTOR-abhängiger Eigenschaften von Meningeomzellen, wie Proliferation, Adhäsion, Migration, Invasion, Koloniebildung und Chemosensitivität in vitro, b) in Mausmodellen die Bedeutung von AKT1E17K für tumorigene Eigenschaften und Wachstumskinetiken von Meningeomen in Tumor-tragenden Mäusen sowie c) die Reaktion dieser Parameter in vivo auf Inhibitoren von AKT1, von mTORC1 oder auf duale Inhibition beider mTOR-Komplexe. Die in vitro Studien werden basieren auf syngenen Zelllinien, die mutiertes oder wt AKT1 exprimieren. Die Experimente in vivo werden sowohl Xenotransplantate humaner Meningeomzellen umfassen, als auch ein genetisches Maus-Meningeommodell. Letzteres ist charakterisiert durch eine meningeale Expression von AKT1E17K oder AKT1wt. Die Erzeugung dieses Modells erfordert die Generierung zweier Mausstämme, die in allen Zellen das entsprechende AKT1-Transgen enthalten, ausgeschaltet durch ein gefloxtes transkriptionelles Stop-Signal (tpa). Diese werden gekreuzt werden mit Cre-Treibern, die Cre unter der Kontrolle des intrakraniell Meningen-spezifischen Prostaglandin-D2-Synthae (PGDS)-Promoters exprimieren. Wir erwarten eine spezifische Expression von AKT1E17K oder AKT1wt in den Meningen, welche die Modellierung des Tumor-initiierenden Effekts dieser onkogenen Mutation erlaubt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen