Synthese von Thromboxan und monofluoriertem Analogon

• Antragstellerin: Dr. Hannah Baars
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329283583

Prostagladinen, Prostacyclinen und Thromboxan gehören zu der Naturstofffamilie der Prostanoide und sind eine bedeutende Klasse von hormonähnlichen chemischen Botenstoffen. Die Aggarwal-Gruppe berichtete neulich über eine bedeutend kurze Synthese eines Prostagladins (PGF2alpha). Die Syntheseroute basierte auf einer organokatalytischen Kaskadenreaktion, in der ein Enalintermediat gebildet wurde, das sich perfekt eignet, um auch alle anderen Prostanoide effizient herzustellen. Unter diesen ist speziell Thromboxan ein interessantes Zielmolekül. Thromboxan A2 spielt eine kritische Rolle in Thrombose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Zur Behandlung dieser Erkrankungen wird zur Primärbehandlung Aspirin eingesetzt (blockiert TxA2 Synthese durch Inhibierung von Cyclooxygenase (COX) und damit die Synthese aller Prostanoide). Die Verwendung von Aspirin bringt ungewollte Nebenwirkungen mit sich und Resistenz ist oftmals ein klinisches Problem. Aus diesen Gründen besteht ein großes Interesse an Medikamenten, die direkt den Stoffwechselweg von TxA2 angreifen. Ein solcher Ansatz ist die Entwicklung von menschlichen Antikörper-basierten Medikamenten. Da TxA2 selber sehr instabil ist, ist ein monofluoriniertes Analogon der ideale Kandidat um Antikörper gegen TxA2 zu züchten. Die Synthesestrategie des monofluorinierten TxA2 baut auf den Erfahrungen auf, die in der Synthese von PGF2alpha, Latanoprost und Bimatoprost erworben wurden. Die Schlüsselschritte sind die organokatalytische Kaskade, durch die das Enal zu Beginn gebildet wird, und die Fluorierung, für die drei verschiedene Strategien verfolgt werden. Als Kooperationspartner wird anschließend die Bristol Platelet-Gruppe (Schule der Physiologie und Pharmakologie) das so hergestellte monofluorinierte Analogon einsetzen, um ein Antikörper-basiertes Medikament zu entwickeln für die Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Varinder Kumar Aggarwal, Ph.D.