The impact of nicotinergic modulation on brain excitability, plasticity and cognition in schizophrenia
Final Report Abstract
Das wesentliche Ziel dieses Projekts war es, ein besseres Verständnis von zentralen nikotinergen Funktionen bei Menschen mit einer Schizophrenie zu gewinnen. Das Projekt bestand aus zwei Arbeitspaketen – Arbeitspaket I fokussierte auf grundlagenwissenschaftliche Aspekte und untersuchte die Funktion des cholinergen Systems bei Menschen mit einer Schizophrenie im Kontext der kortikalen Erregbarkeit und Plastizität am Modellsystem des Motorkortex. Das Arbeitspaket II umfasste eine klinische Prüfung zur Untersuchung der Wirksamkeit einer tDCS x Vareniclin Kombination auf die kognitiven Funktionen bei Menschen mit einer Schizophrenie. Aufgrund von Rekrutierungsschwierigkeiten, die v.a. durch die SarsCov2 Pandemie und der Zurücknahme von Vareniclin durch den Hersteller, zurückzuführen waren, konnten die geplanten Stichprobenumfänge nicht in Gänze erreicht werden. Unbenommen hiervon ist es gelungen die bisher größten Kollektive für die Fragestellungen der beiden Arbeitspakete zu rekrutieren. Die vorläufigen Ergebnisse von AP I zeigen, dass rauchende Patienten mit einer Schizophrenie eine bessere cholinerg-vermittelte Inhibition zeigen als Nicht-Raucher. Dieser schon länger in der Literatur postulierte Befund konnte nun erstmalig bei Menschen mit einer Schizophrenie bestätigt werden. Keine Unterschiede zwischen rauchenden und nichtrauchenden Menschen mit einer Schizophrenie konnten für andere Exzitabilitätsnetzwerke gezeigt werden. Die Plastizitätsuntersuchungen mit der Provokationssubstanz Vareniclin in AP I zeigten, dass Vareniclin bei Menschen mit einer Schizophrenie die fokale Plastizität (PAS25) induzieren kann, während kein Effekt auf die nicht fokale Plastizität (anodal tDCS) gezeigt werden konnte. Diese ersten Analysen von AP I weisen darauf hin, dass die Modulation von nAchR einen normalisierenden Effekt auf pathologisch gestörte intrakortikale Netzwerke der fokussierenden Plastizität bei Menschen mit einer Schizophrenie hat. Diese Befunde unterstützen somit die cholinerge Hypothese der Schizophrenie, die zuletzt durch eine positive Phase II Studie eines cholinergen Antipsychotikums einen Auftrieb erfahren hat. Die ersten Analysen von AP II zeigten, dass die proof-of-concept Studie NicStim am primären Endpunkt nicht signifikant war. Die Kombination aus einer anodalen tDCS + Vareniclin war den anderen drei Studienarmen nicht überlegen. Dennoch handelt es sich hier um die erste Studie, welche dem Konzept der enhanced neurostimulation folgt. Nicht auzuschließen ist, dass der negative Effekt auch durch die geringe Fallzahl, obwohl im Rahmen anderer tDCS Studien, zu erklären ist. Hier werden die Analysen der weiteren Endpunkte mehr Klarheit bringen, ob die in AP I etablierte Beziehung der Pathophysiologie der Schizophrenie zum cholinergen System im Kontext der nicht-invasiven Hirnstimulation auch therapeutisch nutzbar gemacht werden kann. Die genannten Rekrutierungsprobleme limitieren jedoch die Aussagekraft einiger Ergebnisse. Auch ist zu beachten, dass es sich in dem Bericht um erste Analysen handelt, die noch nicht validiert worden sind.
Publications
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(2021): The two-way relationship between nicotine and cortical activity: a systematic review of neurobiological and treatment aspects, Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2021 Feb;271(1):157-180
de Miquel C, Pross B, Papazova I, Güler D, Hasan A
