Bedeutung von Arginase-1 in Erythrozyten für die Gefäßhomöostase und vaskuläre Erkrankungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Katrin Schäfer
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329795682

Experimentelle Hinweise und erste klinische Daten legen nahe, dass Erythrozyten aktiv die Kontrolle von Gefäßfunktionen beeinflussen. Das Konzept, dass Erythrozyten direkt auf Zellen der Gefäßwand einwirken und an Prozessen kardiovaskulärer Erkrankungen beteiligt sind, hat sich jedoch erst vor kurzem entwickelt, und die Mediatoren und Signalwege, welche die erythrokrinen Aktivitäten vermitteln, sind weitgehend unbekannt. Während der ersten Förderperiode dieses Projektes konnten wir zeigen, dass Stickstoffmonoxid (NO) aus lysierten Erythrozytenmembranen die Mineralisierung glatter Muskelzellen und die Verkalkung atherosklerotischer Gefäßläsionen fördert. Basierend auf diesen Ergebnissen erzeugten wir hypercholesterinämische Mäuse, denen Arginase-1 spezifisch in roten Blutkörperchen fehlt, um so das eNOS-Arginase-1 Gleichgewicht in Erythrozyten in Richtung vermehrter NO-Produktion zu verschieben. Laufende Untersuchungen dieser neuen Mauslinie bestätigen, dass eine erhöhte NO-Freisetzung aus Erythrozyten die Verkalkung in vitro und in vivo fördert. Wir beobachteten jedoch auch, dass die erhöhte NO-Bioverfügbarkeit systemische Auswirkungen auf die Gefäßhomöostase hat, was auf eine tragende Rolle von Erythrozyten in diesem Zusammenhang hindeutet. In der zweiten Förderperiode wollen wir daher die Rolle von Arginase-1 in Erythrozyten für die Gefäßhomöostase und vaskuläre Krankheitsprozesse genauer untersuchen. Insbesondere werden wir Mäuse mit erythrozytenspezifischer Arginase-1-Deletion (sowohl auf dem C57BL6/J als auch dem Apolipoprotein-E-defizienten genetischen Hintergrund) hinsichtlich Veränderungen der Gefäßfunktion (WP1), Neointimabildung (WP2) und Progression und Stabilität atherosklerotischer Plaques (WP3) phänotypisieren. Um den Beitrag von Arginase-1 in roten Blutkörperchen zur NO-Bioverfügbarkeit zu bestimmen, werden wir die Ergebnisse mit denen in Mäusen mit endothelzellspezifischer Arginase-Deletion vergleichen. Basierend auf Beobachtungen, dass NO über die Induktion der Synthese anderer gasförmiger Mediatoren in Gefäßzellen wirken kann und eigenen Vorbefunden, werden wir die Reaktion von Endothel- und Glattmuskelzellen nach pharmakologischer Hemmung oder RNAi-vermittelter Reduktion der Expression H2S-generierender Enzyme auf murine und humane Erythrozyten untersuchen. Um unsere Ergebnisse in Mäusen und Zellen auf den Menschen zu übertragen, werden wir Erythrozyten von Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder etablierter Erkrankung auf Unterschiede in der Expression und Aktivität von Faktoren, die an der Bioverfügbarkeit von NO und Signaltransduktion im Gefäßsystem beteiligt sind, untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen