Entwicklung und Funktion von Muskelspindeln in wildtyp und genetisch veränderten Mäusen

• Antragsteller: Professor Dr. Stephan Kröger
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2025
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 329845490

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Wir können während einer Autofahrt das Gas- oder Bremspedal betätigen, ohne zu unseren Füßen zu schauen und wir können mit geschlossenen Augen den Zeigefinger auf die Nasenspitze legen. Solche Präzisionsbewegungen werden durch spezielle Sinnesorgane in unserer Muskulatur ermöglicht. Durch sie bestimmt unser Gehirn die Position unserer Extremitäten auch ohne visuelle Kontrolle. Diese Sinnesorgane heißen Muskelspindeln. Muskelspindeln sind komplexe dehnungssensitive Mechanorezeptoren, die in fast jedem Muskel vorkommen. Der Mensch besitzt ca. 50.000 Muskelspindeln. Sie bestehen aus spezialisierten Muskelfasern, die Intrafusalfasern genannt werden und die im zentralen Bereich von einem afferenten sensorischen Neuron und an beiden Enden von efferenten λ-Motoneuronen innerviert sind. Die efferente Innervation von Muskelspindeln dient der Aufrechterhaltung der Dehnungssensitivität auch in einem kontrahierten Muskel. Muskelspindeln sind die wichtigsten Propriozeptoren und informieren das Zentralnervensystem über die Position und die Bewegung unserer Extremitäten im Raum. Sie sind essentieller Bestandteil unserer Eigenwahrnehmung und auch dafür verantwortlich, dass Extremitäten als Teil des eigenen Körpers empfunden werden. Eine eingeschränkte Funktion von Muskelspindeln und damit der Propriozeption führt zu einem instabilen Gang, Standunsicherheit und zu einer starken Fallneigung. Etwa ein Drittel aller Menschen über 65 Jahre fällt mindestens einmal pro Jahr, unter anderem weil die Propriozeption mit dem Alter weniger präzise arbeitet, und ein Viertel dieser Stürz hat lebensverändernde Konsequenzen. In Europa summieren sich die Kosten für Stürze auf über 25 Milliarden Euro pro Jahr. Stürze sind also ein großes medizinisches und soziales Problem. Personen mit neuromuskulären Erkrankungen haben ein gesteigertes Risiko für Stürze. Für diese Personengruppe sind Stürze zudem besonders problematisch, weil der nachfolgende Krankenhausaufenthalt immer mit einer Immobilisierung und dadurch mit einer Muskelatrophie verbunden ist. Bei Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung sowieso schon Muskelmasse verlieren, kann der weitere Verlust von Muskulatur lebensbedrohlich sein. Im vorliegenden Antrag wurden deshalb unter anderem die Muskelspindeln und die koordinierten Bewegungen in Mausmodellen für Muskeldystrophie vom Duchenne Typ, für Morbus Pompe und für Friedreich Ataxie untersucht. Beide Mausmodelle rekapitulieren das Krankheitsbild von Patienten mit Muskeldystrophie, Morbus Pompe bzw. Friedreich Ataxie – allerdings mit unterschiedlicher Qualität. Die Untersuchungen haben neue Erkenntnisse zur Funktion und von Muskelspindeln bei neuromuskulären Erkrankungen geliefert. Außerdem könnten sie zu neuen therapeutischen Strategien bei Patienten führen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Proprioception 2.0: novel functions for muscle spindles. Current Opinion in Neurology, 31(5), 592-598.
  Kröger, Stephan
  
• Acetylcholine receptors in the equatorial region of intrafusal muscle fibres modulate mouse muscle spindle sensitivity. The Journal of Physiology, 597(7), 1993-2006.
  Gerwin, Laura; Haupt, Corinna; Wilkinson, Katherine A. & Kröger, Stephan
  
• Impaired muscle spindle function in murine models of muscular dystrophy. The Journal of Physiology, 598(8), 1591-1609.
  Gerwin, Laura; Rossmanith, Sarah; Haupt, Corinna; Schultheiß, Jürgen; Brinkmeier, Heinrich; Bittner, Reginald E. & Kröger, Stephan
  
• Methocarbamol blocks muscular Nav1.4 channels and decreases isometric force of mouse muscles. Muscle & Nerve, 63(1), 141-150.
  Zhang, Yaxin; Otto, Philipp; Qin, Lu; Eiber, Nane; Hashemolhosseini, Said; Kröger, Stephan & Brinkmeier, Heinrich
  
• The effect of methocarbamol and mexiletine on murine muscle spindle function. Muscle & Nerve, 66(1), 96-105.
  Watkins, Bridgette; Schuster, Hedwig M.; Gerwin, Laura; Schoser, Benedikt & Kröger, Stephan
  
• Degeneration of muscle spindles in a murine model of Pompe disease. Scientific Reports, 13(1).
  Watkins, Bridgette; Schultheiß, Jürgen; Rafuna, Andi; Hintze, Stefan; Meinke, Peter; Schoser, Benedikt & Kröger, Stephan
  
• The mechanosensitive ion channel ASIC2 mediates both proprioceptive sensing and spinal alignment. Experimental Physiology, 109(1), 135-147.
  Bornstein, Bavat; Watkins, Bridgette; Passini, Fabian S.; Blecher, Ronen; Assaraf, Eran; Sui, Xiao Meng; Brumfeld, Vlad; Tsoory, Michael; Kröger, Stephan & Zelzer, Elazar
  
• Experimental physiology Special Issue: ‘Mechanotransduction, muscle spindles and proprioception’. Experimental Physiology, 110(10), 1383-1388.
  Kröger, Stephan