Zentrosomale, p53-abhängige Kontrollpunkt-Ausbildung während der Mausentwicklung

• Antragsteller: Dr. Hisham Bazzi
• Subject Area: Entwicklungsbiologie
• Term: from 2016 to 2022
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 331249414

Wie Zellteilungsdefekte das Zellschicksal während Entwicklung und Krankheit beeinflussen, ist eine fundamentale und noch immer offene Frage im Bereich der Biologie. Zentrosomen, welche die Spindelpole besetzen und Spindel-Mikrotubuli organisieren, sind wichtige Regulatoren der Zellteilung. Beim Menschen führen Zentrosom-Anomalien zur Mikrozephalie und werden mit Karzinogenese in Zusammenhang gebracht. Wir konnten zeigen, dass ein Verlust von Zentrosomen bei sich noch entwickelnden Mäusen zu einem p53-abhängigen, jedoch DNA-Schaden- oder Aneuploidie-unabhängigen, Zelltod führt. Unsere und die Daten Anderer deuten darauf hin, dass es sich um einen neuartigen p53-abhängigen Kontrollpunkt handelt, welcher während der Mitose einsetzt und eine weitere Proliferation von Zellen mit gestörter Zentrosomenfunktion verhindert. Interessanterweise beginnen die ersten Zellteilungen eines Maus-Embryos ohne die Anwesenheit von Zentrosomen, da diese erst während der Blastozyten-Präimplantationsstufe (ca. embryonaler Tag E3) entstehen. Unseren Daten zufolge wird aber bis zur postimplantationalen Epiblast-Entstehung kein Kontrollpunkt aktiviert. Damit übereinstimmend, konnten wir embryonale Mausstammzellen (mESCs), denen Zentrosomen fehlen und die den p53-abhängigen Kontrollpunkt ausschließlich auf partielle Differenzierung hin aktivieren, isolieren und propagieren. Mit Hilfe von mESCs und Mausembryonen beabsichtigen wir hier, zu entschlüsseln wie der Mechanismus des zentrosomalen Kontrollpunktes während der Mausembryogenese aufgebaut ist, herauszufinden wie der Kontrollpunkt in nicht-zentrosomalen Teilungen unterdrückt wird, und den neuartigen p53-abhängigen Signalweg zu analysieren. Dabei werden wir uns auf Folgendes konzentrieren:1) Bestimmung der Veränderungen auf transkriptioneller Ebene, die zur Aktivierung des zentrosomalen Kontrollpunktes während der Mausentwicklung führen. 2) Aufklärung des zentrosomalen p53-abhängigen Kontrollpunktes in differenzierenden nicht-zentrosomalen mESCs. Zusammenfassend werden unsere Untersuchungen bedeutende Einblicke in einen neuartigen Zellzyklus-Kontrollpunkt geben. Dadurch können wichtige Schlussfolgerungen gezogen werden, die dazu beitragen Syndrome wie Mikrozephalie und Krebserkrankungen, die mit Zentrosom-Anomalien zusammenhängen, zu verstehen und zu behandeln.

• DFG Programme: Sachbeihilfen