The role of IL-3 in myocardial infarction

• Applicant: Professor Dr. Florian Kahles
• Subject Area: Cardiology, Angiology ; Immunology
• Term: from 2016 to 2019
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 331536185

• Final Report Year: 2020

Final Report Abstract

Erste Experimente, die im Labor von Dr. Filip Swirski in Boston durchgeführt wurden, deuteten auf eine mögliche Rolle von Interleukin 3 (IL-3) im Rahmen des akuten Myokardinfarktes hin und zeigten, dass IL-3 nicht nur in der Sepsis, sondern auch nach Induktion eines Myokardinfarktes zu einer Aktivierung der Hämatopoese im Knochenmark und einer vermehrten Akkumulation von Monozyten-/Makrophagen in infarziertes Myokardgewebe führt. Diese Ergebnisse konnten allerdings in IL3-/- Mäusen nicht reproduziert werden. Ebenfalls zeigte sich kein Unterschied in der Prognose nach Myokardinfarkt, sodass wir das Projekt zunächst nicht weiterverfolgt haben. Der Antragsteller hat daraufhin ein Projekt bearbeitet, das eine passende Verknüpfung zu seinen Vorarbeiten zu GLP-1 und kardiovaskulären Erkrankungen darstellt. In diesem Projekt wurde die Rolle von Immunzellen im Darm im Rahmen von kardiometabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen untersucht. Neben der Milz und dem Knochenmark stellt der Intestinaltrakt nicht nur ein großes Organsystem dar, sondern beinhaltet ebenfalls ein riesiges Immunzellreservoir. Die Rolle des im Darmtrakt angesiedelten Immunsystems für kardiovaskuläre Erkrankungen war bisher nicht bekannt. Wir konnten zeigen, dass das Immunsystem eine entscheidende Rolle für kardiometabolische- und kardiovaskuläre Erkrankungen spielt. Im Rahmen dieses Projekts beobachteten wir, dass Mäuse, die keine T- Lymphozyten im Darm haben (Integrin-β7-Knockout-Mäuse) vor der Entstehung von Diabetes mellitus (Typ 2), Adipositas, arterieller Hypertonie und Atherosklerose geschützt sind. Als zugrunde liegender Mechanismus wurde eine erhöhte Sekretion des Inkretinhormons GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) in Integrin-β7-/- Mäusen beobachtet. Interessanterweise schützte eine Anti-β7-Antikörpertherapie ebenfalls vor der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen im Mausmodell, wodurch aus translationaler Sicht ein neues therapeutisches Target identifiziert wurde.

Publications

• Gut intraepithelial T cells calibrate metabolism and accelerate cardiovascular disease. Nature. 2019 Feb;566(7742):115-119
  He S, Kahles F, Rattik S, Nairz M, McAlpine CS, Anzai A, Selgrade D, Fenn AM, Chan CT, Mindur JE, Valet C, Poller WC, Halle L, Rotllan N, Iwamoto Y, Wojtkiewicz GR, Weissleder R, Libby P, Fernández-Hernando C, Drucker DJ, Nahrendorf M, Swirski FK
  
• Self-reactive CD4+ IL-3+ T cells amplify autoimmune inflammation in myocarditis by inciting monocyte chemotaxis. J Exp Med. 2019 Feb 4;216(2):369-383
  Anzai A, Mindur JE, Halle L, Sano S, Choi JL, He S, McAlpine CS, Chan CT, Kahles F, Valet C, Fenn AM, Nairz M, Rattik S, Iwamoto Y, Fairweather D, Walsh K, Libby P, Nahrendorf M, Swirski FK
  
• Sleep modulates haematopoiesis and protects against atherosclerosis. Nature. 2019 Feb 13
  McAlpine CS, Kiss MG, Rattik S, He S, Vassalli A, Valet C, Anzai A, Chan CT, Mindur JE, Kahles F, Poller WC, Frodermann V, Fenn AM, Gregory AF, Halle L, Iwamoto Y, Hoyer FF, Binder CJ, Libby P, Tafti M, Scammell TE, Nahrendorf M, Swirski FK