Flexible designs for diagnostic studies - from diagnostic accuracy to personalized medicine
Final Report Abstract
Im Rahmen dieses Forschungsprojekts wurden Studiendesigns und statistische Methoden entwickelt, die die Entwicklung eines diagnostischen Tests deutlich beschleunigen und damit zu einer Einsparung von Ressourcen führen können. Mit diesen sogenannten adaptiven Designs können Anpassungen, z.B. der Fallzahl, im Verlauf der Studie vorgenommen werden. Dagegen sind in sogenannten fixen Designs keine Anpassungen im Verlauf erlaubt. Im Forschungsprojekt wurden sowohl verschiedene Entwicklungsstufen als auch verschiedene Studientypen adressiert. Für alle entwickelten Verfahren wurden die statistischen Eigenschaften in umfassenden Simulationsstudien untersucht. In Simulationsstudien werden nach bestimmten Vorgaben künstliche Daten erzeugt. In den Simulationsstudien zeigte sich, dass die entwickelten Methoden zu verlässlichen Ergebnissen und dabei zu einer Reduktion der Fallzahl und zu einem früheren Abbruch der Studie führen bzw. die Chance auf einen erfolgreichen Studienabschluss erhöhen können. Es wurden im Laufe des Projekts allerdings auch die Limitationen der adaptiven Studiendesigns deutlich. So ist der Planungsaufwand höher, die Fallzahl kann auch größer sein als in fixen Designs und bei den Behörden (z.B. Ethikkommission und Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) gibt es aufgrund der fehlenden Erfahrung deutliche Vorbehalte. Insofern müssen für jede Studie individuell der mögliche Nutzen und der erwartete Aufwand gegeneinander abgewogen werden, um das optimale Studiendesign zu wählen. In einer aktuell in der Planung befindlichen Studie zur Diagnose einer Blutung nach Schilddrüsenoperationen kommen verschiedene der entwickelten Designs und Methoden zur Anwendung. Es werden zwei aufeinanderfolgende Studien so miteinander verknüpft, dass der Zeitverlust dazwischen minimiert wird, Daten der einen Studie können in der folgenden wiederverwendet werden und eine Anpassung der Fallzahl und anderer Designaspekte im Verlauf der Studie sind möglich. Bei den sogenannten Diagnosegütestudien, in denen die Zuverlässigkeit der diagnostischen Tests evaluiert werden soll, sind die Ergebnisse sehr vielversprechend und wurden bereits für Studien verwendet. Dagegen zeigte sich, dass die Praktikabilität der sogenannten randomisierten testtreatment-Studien, bei denen der diagnostische Test mit allen Konsequenzen (Behandlung, Monitoring, …) gemeinsam evaluiert wird, sehr eingeschränkt ist. Die geringe Effizienz ist in der Literatur bereits beschrieben. Bei der Höhe der benötigten Fallzahl, die sich in den Simulationsstudien im fixen Design gezeigt hat, ist jedoch ein adaptives Design nicht die Lösung des Problems. Hier müssen die Studiendesigns grundsätzlich überarbeitet werden, um zu realistischen Fallzahlen zu gelangen.
Publications
- Adaptive trial designs in diagnostic accuracy research. Stat Med. 2020 Feb 28;39(5):591-601
Zapf A, Stark M, Gerke O, Ehret C, Benda N, Bossuyt P, Deeks J, Reitsma J, Alonzo T, Friede T
(See online at https://doi.org/10.1002/sim.8430) - Sample size calculation and re-estimation based on the prevalence in a single-arm confirmatory diagnostic accuracy study. Stat Methods Med Res. 2020 Oct;29(10):2958-2971
Stark M, Zapf A
(See online at https://doi.org/10.1177/0962280220913588) - A potential for seamless designs in diagnostic research could be identified. J Clin Epidemiol. 2021 Jan;129:51-59
Vach W, Bibiza E, Gerke O, Bossuyt PM, Friede T, Zapf A
(See online at https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2020.09.019) - Randomized test-treatment studies with an outlook on adaptive designs. BMC Med Res Methodol. 2021 Jun 1;21(1):110
Hot A, Bossuyt PM, Gerke O, Wahl S, Vach W, Zapf A
(See online at https://doi.org/10.1186/s12874-021-01293-y)
