Schwefelwasserstoff (H2S) als Neuromodulator im enterischen Nervensystem
Final Report Abstract
Seit Schwefelwasserstoff (H2S), neben NO und CO, als dritter gasförmiger Mediator etabliert wurde, ist H2S eines der wissenschaftlich interessantesten und spannendsten Signalmoleküle. Seine funktionelle Relevanz ist inzwischen im kardiovaskulären System unbestritten. Wir haben uns mit diesem Projekt das Ziel gesetzt, die weitgehend unbekannte Rolle von H2S als Neuromodulator im Darm zu entschlüsseln. Die Untersuchungen wurden an Meerschweinchen, Maus und insbesondere Humandarm durchgeführt. Hierbei stellte sich heraus, dass H2S die Aktivität von zwei, für Darmfunktionen relevante, Nervensystem steigert. Zum einen aktiviert H2S direkt Nerven der Darm-Hirnachse, die primär für die Verarbeitung sensorischer Stimuli, unter anderem auch viszeralen Schmerz, verantwortlich sind. Zum anderen beeinflusst H2S indirekt auch die Aktivität im enterischen Nervensystem, das für die autonome Regulation physiologischer Darmfunktionen zuständig ist. Wir konnten zunächst zeigen, dass fast alle Nervenzellen des enterischen Nervensystems die enzymatische Ausstattung besitzen H2S zu synthetisieren, ohne dass sie selbst auf H2S reagieren. H2S scheint vielmehr spezifisch die Nerven der Darm-Hirnachse zu stimulieren, die mit enterischen Nerven in direktem Kontakt stehen. Diese Aktivierung erfolgt über Signalwege, bei denen der Capsaicin (verantwortlich für die Schärfe des Chilis) Rezeptor (TRPV1) und intrazelluläre Kalzium-abhängige Signalkaskaden eine zentrale Rolle spielen. In Folge der TRPV1 Aktivierung schütten die peripheren Nerven der Darm-Hirnachse ihren sensorischen Transmitter Substanz P aus, der wiederum cholinerge enterische Nervenzellen aktiviert. Als funktionell relevanten Effekt dieses Wirkmechanismus konnten wir eine prosekretorische Wirkung von H2S im Darm identifizieren. Die molekularen Targets von H2S sind speziesabhängig. Während die TRPV1 Aktivierung den primären Signalweg im Humanund Meerschweinchendarm darstellt, wirkt H2S im Darm der Maus über ATP Freisetzung und Aktivierung von TRP Kanälen, die nicht zur TRPV Familie gehören. Mit diesem Projekt konnten wir erstmalig eine neuromodulatorische Rolle von H2S im Darm belegen und die pro-sekretorische Wirkung auf die Darmschleimhaut als ein funktionelles Korrelat der neuronalen H2S Wirkung identifizieren. Des Weiteren konnten wir grundlegende Erkenntnisse über die molekularen Targets von H2S im Darm gewinnen und TRPV1 abhängige Signalwege als zentrale Komponente identifizieren. H2S scheint damit, neben Hitze und Protonen, als weiterer endogener TRPV1 Ligand zu fungieren und als retrograder Botenstoff in die Kommunikation zwischen enterischem Nervensystem und Darm-Hirnachse eingebunden zu sein.
Publications
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Hydrogen sulfide is a novel prosecretory neuromodulator in the Guinea-pig and human colon. Gastroenterology. 2006; 131:1542-52
Schicho R, Krueger D, Zeller F, Von Weyhern CW, Frieling T, Kimura H, Ishii I, De Giorgio R, Campi B, Schemann M
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Role of hydrogen sulfide in visceral nociception. Gut. 2009; 58:744-7
Schemann M und Grundy D
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Signalling mechanisms involved in the intestinal pro-secretory actions of hydrogen sulphide. 2010
Krueger D, Foerster M, Mueller K, Zeller F, Slotta-Huspenina J, Donovan J, Grundy D, Schemann M
