Bedeutung einer TSPO Aktivierung auf Abeta-induzierte synaptotoxische Wirkung - Fokussierung auf Prozesse relevant für Lernen und Gedächtnis

• Antragsteller: Professor Dr. Gerhard Rammes, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 340549550

Gedächtnisdefizite und Abnahme der kognitiven Leistung sind die Hauptsymptome der Alzheimer Krankheit (AD), der neurodegenerative Prozesse zugrunde liegen. Man nimmt an, dass die Akkumulation des Amyloid beta Peptids (Abeta) im Gehirn für die Störung der synaptischen Plastizität und der daraus resultierenden kognitiven Verschlechterung verantwortlich ist. Klinische Studien weisen daraufhin, dass eine depressive Erkrankung eine frühe Manifestierung einer späteren AD sein kann und beiden Krankheiten bestimmte pathophysiologische Mechanismen gemein sind. Eine Förderung neurodegenerativer Prozesse könnte einen solchen gemeinsamen Mechanismus darstellen. Das mitochondrielle Translokator Protein (18kD) (TSPO) fördert die Neurosteroidogenese in Neuronen und Astrozyten. Zudem wurde gezeigt, dass TSPO Liganden neuroprotektive Wirkung zeigen und vorteilhaft für die Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Krankheiten sind. In einer translationalen Studie konnten wir durch Verwendung des selektiven und hochaffinen TSPO Liganden XBD173 eine antipanische und anxiolytische Wirkung in Ratten und Menschen über Neurosteroidogenese nachweisen. Das vorrangige Ziel dieses Antrages ist es, die molekularen Mechanismen und die funktionellen Konsequenzen einer TSPO Aktivierung darzustellen. Gleichzeitig soll untersucht werden, ob die frühe Anwendung von XBD173 eine (neuro)protektive Wirkung bei AD zeigt. Zur Klärung dieser Frage sollen molekular- und zellbiologische Methoden angewandt werden, sowie die Aktivität von Neuronen, und kognitives Verhalten an Mäusen aufgezeichnet werden. Wir wollen untersuchen, ob XBD173 die toxische Wirkung von Abeta auf die Dichte der neuronalen Dornfortsätze, sowie die Hemmung der Lang-Zeit Potenzierung - ein zelluläres Korrelat für Lernen und Gedächtnis - reversieren kann. Zusätzlich soll getestet werden, ob die Gabe von XBD173 während eines frühen oder späten Krankheitsstadiums eines AD Mausmodels einen therapeutischen Nutzen entwickelt und so die toxische Abeta Wirkung abschwächt und die Kognition verstärkt. TSPO-knockdown und knockout Modelle sollen die Frage nach direkter und spezifischer TSPO Beteiligung klären. Viele bisherigen Studien verwendeten Abeta1-40 und Abeta1-42. Jedoch wurden noch weitere Abeta Spezies entdeckt, welche aufgrund ihrer Verteilung im Gehirn von AD Patienten, ihrer Potenz zu aggregieren und ihrer zellulären Toxizität intensiv untersucht werden. Deshalb werden Pyroglutamat modifiziertes Abeta (AbetapE3) und nitriertes Abeta (3NTyr10-Abeta) in die Untersuchung einbezogen. Insgesamt soll anhand von Abeta vermittelter Neurotoxizität jeder vorteilhafte Mechanismus von XBD173 untersucht werden und damit ein Schritt zu neuen therapeutischen Optionen zur Behandlung von AD aufgezeigt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen