Untersuchungen zur DNA-Adduktbildung des Alkaloids Myosmin

• Applicant: Dr. Wolfgang Zwickenpflug, since 3/2009
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2006 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 34179537

Das sowohl im Tabak wie auch in vielen Grundnahrungs- und Genussmitteln vorkommende Alkaloid Myosmin ist aufgrund seines beinahe ubiquitären Vorkommens für einen Großteil der weltweiten Bevölkerung von Interesse. Die Verbindung zeigt mutagenes und genotoxisches Potenzial in humanen Zellen und es konnte eine kovalente Bindung an DNA nachgewiesen werden. Entscheidend dabei ist die leichte und rasche Aktivierbarkeit von Myosmin. Dies wurde neben der in vitro Peroxidierung und Nitrosierung auch beim dosisabhängigen Myosmin-Metabolismus in Ratten beobachtet. Dabei konnte eine Vielzahl von Reaktionsprodukten und Metaboliten identifiziert werden. Insbesondere für die Bildung von 4-Hydroxy-1-(3-pyridyl)-1-butanon (HPB) und 3-Pyridylmethanol wurden Zwischenstufen postuliert, welche als Elektrophil mit Makromolekülen, wie Proteinen und DNA, reagieren und Addukte bilden können, wobei eine nachfolgende Krebserkrankung initiiert werden kann. Neben HPB entsteht bei der Nitrosierung von Myosmin auch das tabakspezifische Nitrosamin N’-Nitrosonornikotin (NNN), welches von der IARC als kanzerogen für den Menschen eingestuft wurde. Die im bisherigen Verlauf des Projekts erzielten Ergebnisse bekräftigen unsere Vermutung, dass es bei der Aktivierung von Myosmin zu reaktiven Zwischenstufen kommt, die mit DNA interagieren und kanzerogenes Potenzial entwickeln können. Wir ersuchen daher die DFG das laufende Projekt auch weiterhin zu unterstützen, um es zu einem erfolgreichen Abschluss führen zu können und damit einen wichtigen ersten Beitrag zur toxikologischen Bewertung einer Myosmin-Exposition des Menschen zu leisten.

• DFG Programme: Research Grants
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Stefan Tyroller, until 3/2009