Central nervous and metabolic effects of intranasal leptin in diet induced obesity and studies on leptin receptor signal transduction induced by leptin fragments

• Antragstellerin: Dr. Carla Schulz
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 34181278

Eines der wichtigsten Charakteristika der Adipositas ist die zentralnervöse Resistenz gegenüber Leptin, einem im weissen Fettgewebe gebildeten Hormon. Diese Leptin- Resistenz ist hauptsächlich an der Bluthimschranke (BBB) lokalisiert; Leptin behält seine Effektivität bei direkter Applikation in das Gehirn. Mit Milfe der intranasalen (i.n.) Applikation kann das Gehirn auch nicht-invasiv erreicht werden; der Transport erfolgt hierbei über und/oder entlang des Riechnervs unter Umgehung der BBB. Wir konnten kürzlich an normalgewichtigen Ratten zeigen, daß i.n. Leptin in das Gehirn aufgenommen wird und dort die Energie-Homöostase beeinflusst. Da i.n. Leptin die BBB umgeht ist zu erwarten, daß es auch bei Adipositas wirksam sein wird und so eine therapeutische Option beim Menschen sein kann. Um dies zu untersuchen, werden wir die Effekte von i.n. Leptin an Ratten mit diätinduzierter Adipositas untersuchen. Dieses Tiermodell ist am besten mit der menschlichen Adipositas vergleichbar. Wir werden die endokrinen und metabolischen Effekte des i.n. Applikationsweges und die Expression von Neuropeptiden, die dem Leptin- Rezeptor nachgeschaltet sind, im Gehirn untersuchen. Einige Fragmente des Leptins stimulieren die Leptin-Rezeptoren wie das native Molekül; es wird diskutiert, daß diese Fragmente wegen ihrer geringeren Größe leichter in das Gehirn penetrieren können. Es existieren jedoch nur wenige Daten zu ihren Effekten auf die Energie-Homöostase und auf die Leptin-Rezeptor Signaltransduktion. Diese werden wir daher in einem in-vitro Modell untersuchen. Mit den in diesem Antrag dargestellten Experimenten soll unsere Hypothese, daß i.n. Leptin auch bei der diätinduzierten Adipositas effektiv bleibt, überprüft werden. Weiterhin werden Fragmente des nativen Leptins im Hinblick auf ihre potentielle Eignung bei der i.n. Therapie der Adipositas charakterisiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen