Mechanismen des altersabhängigen Verlusts der Resistenz gegen allergische Kontaktdermatitis in Mäusen mit Defekten im angeborenen Immunsystem
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mäuse, denen TLR4/IL-12Rb2 oder TLR2/4 fehlen, sind im Alter von 8 Wochen resistent gegen Kontaktallergie, eine entzündliche T-Zell-vermittelte Hauterkrankung, die durch Chemikalien und Metallionen ausgelöst wird. Im Alter von 18-20 Wochen ist diese Resistenz verschwunden. Wir konnten zeigen, dass auch eine Reihe weiterer Mausstämme mit unterschiedlichen Defekten im angeborenen Immunsystem, das für die Entzündung verantwortlich ist, ihre Resistenz altersabhängig verlieren. Anders als erwartet, zeigen auch die jungen resistenten Mäuse eine Infiltration von Monozyten und Neutrophilen in die Haut nach Allergenapplikation. Allerdings können nur die alten Tieren eine allergenspezifische T-Zellantwort generieren. Ein Unterschied in der Hautbarriere liegt nicht vor. Die Analyse des Entzündungsstatus der alten Tiere zeigte keine Anzeichen einer altersbedingten basalen Entzündung, die eine Kontaktallergensensibiliserung erklären könnte. Erst nach Allergenkontakt wurde Entzündung ausgelöst. Eine Erklärung für den Resistenzverlust könnte die altersbedingte Zunahme des Fettgewebes sein, das eine wichtige Quelle für Entzündungsmediatoren z.B. bei Fettleibigkeit oder im Alter ist. Nur die alten resistente Tiere zeigten eine Infiltration von CD45+ Zellen ins Fettgewebe nach Allergenapplikation. Zudem produzierten nur diese Tiere einen Faktor im Fettgewebe, der das Fehlen der T-Zellantwort in den jungen Tieren erklären könnte. Hierzu bereiten wir derzeit Experimente vor. Möglicherweise handelt es sich dabei um einen Schlüsselfaktor, der den altersbedingten Unterschied zwischen Resistenz und Suszeptibilität erklärt. Im Verlauf des Projekts wurden interessante, z.T. neue Aspekte der Entzündung bei der Kontaktallergie gefunden. Die beobachtete transiente Hyperproliferation der Keratinozyten geht wie bei der Psoriasis mit einer Aufregulation der Keratine 5, 17 und v.a. 16 einher. Neutrophile wandern bis in die Epidermis und bilden Pusteln und Mikroabszesse und schädigen letztlich die Barriere. Gleichzeitig werden Gene für Gewebereparatur aufreguliert. Serum Amyloid Deposititon und Aufregulation von FABP5 wurden beobachtet. Alle diese Faktoren tragen zur Hautentzündung, Keratinozytenhyperproliferation und Hautreparatur bei. Diese Arbeiten zeigen, dass es offenbar mit dem Fettgewebe-assoziierte alternative Entzündungsmechanismen gibt, die unabhängig vom angeborenen Immunsystem die Entstehung von Kontaktallergie ermöglichen. In einem themen-verwandten Projekt konnten wir dies verifizieren, indem wir junge, resistente Tiere mit einer fettreichen Diät gefüttert haben und den Verlust der Resistenz gegen Kontaktallergie in jungen Tieren zeigen konnten 1. Wir untersuchen derzeit die zugrundeliegenden Mechanismen. Unsere Ergebnisse untermalen die essentielle Rolle von Entzündung in der Aktivierung von Immunantworten und zeigen, dass die Mechanismen der Entzündung durch das Alter und die Ernährung stark beeinflusst werden. Diese wichtige Beobachtung muss bei der tierexperimentellen Forschung unbedingt berücksichtigt werden. Die Tatasache, dass ein alternativer, mit dem Ferttgewebe assoziierter und TLR2/4 unabhängiger Mechanismus die Kontaktallergie in alten Mäusen ermöglicht, zeigt auf wie wichtig die genaue Kenntnis der Entzündungsmechanismen bei Erkrankungen ist, da sich daraus ergibt, ob eine Therapie erfolgreich ist oder versagt. Das ist ähnlich bei Krankheitsendotypen z.B. bei Atopischer Dermatitis und Asthma.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Feeding of a fat‐enriched diet causes the loss of resistance to contact hypersensitivity. Contact Dermatitis, 85(4), 398-406.
Rühl‐Muth, Anne‐Catherine; Maler, Mareike D.; Esser, Philipp R. & Martin, Stefan F.
