Entstehung und Behandlung der arrhythmogenen rechtsventrikulären Erkrankung des Herzens - Untersuchung am Modell der heterozygot Plakoglobin-defizienten Maus

• Applicant: Professor Dr. Paulus Kirchhof
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2006 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 34261545

Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) ist eine der häufigsten erblichen Kardiomyopathien. Sie manifestiert sich klinisch zumeist als eine Neigung zu Kammertachykardien und plötzlichem Herztod, die gehäuft während Belastung und bei trainierten Ausdauer-Sportlern wie Fußballern und Läufern auftreten. Zudem kommt es zu einer zumeist selektiven Vergrößerung des rechten Herzens und einem fettgeweblichen Umbau des rechtsventriku-lären Myokards. Genetische Befunde legen nahe, dass eine Dysfunktion der mechanischen interzellulären Verbindungen (Adherens Junctions, Desmosomen) mit der Krankheit assoziiert ist. Dabei sind Gendefekte in mehreren desmosomalen Proteinen (Plakoglobin, Plakophilin, Desmoplakin, Desmoglein) beschrieben. In Vorarbeiten konnten wir nachweisen, dass eine reduzierte Expression von Plakoglobin bei heterozygot Plakoglobin-defizienten Mäusen zu einer Dilatation der rechten Herzkammer mit rechtsventrikulärer Kontraktionsstörung und Kammertachykardien mit rechtsventrikulärem Ursprung im höheren Alter (1 Jahr alte Tiere) führt. Körperliches Training beschleunigt die Entwicklung der Veränderungen in diesem Modell, passend zu klinischen Beobachtungen, dass Leistungssport und Ausdauertraining das Fortschreiten der ARVC beschleunigen. Überraschend war, dass diese ausgeprägten hämodynamischen und elektrophysiologischen Verände-rungen ohne strukturellen Umbau im rechten Herzen auftraten. Plakoglobin scheint also eine funktionelle Bedeutung für die Entwicklung von rechtsventrikulärer Dysfunktion und ARVC zu haben. Im beantragten Projekt sollen die strukturellen, funktionell-elektrophysiologischen und molekularen Ursachen der rechtsventrikulären Dysfunktion durch rechtsventrikuläre Genexpression, de-taillierte histologische und biochemische Analysen sowie funktionelle und molekulare Untersu-chungen in vivo untersucht werden. Besonderes Augenmerk soll auf die Interaktion von funktio-nellen und strukturellen Veränderungen im Zeitverlauf einschließlich der Seneszenz gelegt wer-den. Kardialer Stoffwechsel und autonome Innervation werden in enger Zusammenarbeit mit dem Sonderforschungsbereich 656, insbesondere mit dem Teilprojekt A5 („Autonome Innervation des Herzens“) untersucht. Die Vorbefunde und die Hypothese des Antrags legen nahe, dass eine chronische Entlastung der rechten Herzkammer das Fortschreiten der ARVC verlangsamen könnte. Es soll daher am Modell der Plakoglobin-Defizienz untersucht werden, ob eine pharmakologische Senkung der rechtsventrikulären Belastung die Ausbildung einer ARVC verhindern oder verlangsamen kann. Hieraus werden neue Erkenntnisse für die Pathophysiologie und die Therapie der ARVC erwartet, die modellhaft einen neuen Mechanismus der Entstehung von Arrhythmien und Pumpfunktionsstörung durch Verlust interzellulärer mechanischer Verbindungen aufzeigen könnten.

• DFG Programme: Research Grants