Strukturelle und funktionelle Charakterisierung der MIF/Chemokinrezeptor-Achse bei Atherosklerose und Myokardinfarkt
Final Report Abstract
Macrophage migration inhibitory factor (MIF) ist ein chemokinartiges inflammatorisches Zytokin, welches an der Pathogenese diverser Entzündungskrankheiten beteiligt ist. MIF gehört dabei strukturell formal nicht zur Klasse der Chemokine, sondern lässt sich der wachsenden Gruppe der atypischen Chemokine zuordnen. Wir und andere hatten in Vorarbeiten zeigen können, dass MIF in fortgeschrittenen atherosklerotischen Läsionen überexprimiert ist und eine wichtige kausale Rolle bei der akzelerierten und nativen Atherogenese innehat. Dabei fördert MIF die Läsionprogression, die läsionale Inflammation und trägt zur Plaquedestabilisierung bei. Dem Projekt lag zudem der Befund zugrunde, dass MIF als sogenannter non cognate-Ligand an die klassischen Chemokinrezeptoren CXCR2 und CXCR4 sowie an CD74, die Membranform der invarianten Kette Ii, bindet. Über seine Wechselwirkung mit diesen klassischen Chemokinrezeptoren vermittelt MIF vor allem die Leukozytenrekrutierung in der atherogenen Gefäßwand. Im Projekt ist es gelungen, liganden- und rezeptorseitig die strukturelle Basis für die MIF/CXCR2-Bindung aufzuklären und erste Hinweise auf die Molekülbereiche zu erhalten, die für die Bindung von MIF an CXCR4 verantwortlich sind. Zudem konnten wichtige Funktionen des Rezeptors CD74 aufgeklärt werden; so geht dieser u.a. heteromere Komplexe mit den MIF-Chemokinrezeptoren ein. In Kooperationsprojekten wurden weiterhin kleinmolekulare Inhibitoren identifiziert, so genannte Isothiocyanate, die in die evolutionär konservierte katalytische Tasche von MIF am N-Terminus binden und die CD74-bindende MIF-Konformation beeinflussen. Interessanterweise bindet MIF zudem auch an den Scavengerrezeptor CXCR7, ein zugleich alternativer Rezeptor für CXCL12. Im letzten Teil des Projektes wurde die Rolle der MIF/Rezeptorachsen beim myokardialen Ischämie/Reperfusionsschaden untersucht. Der Myokardinfarkt ist eine der detrimentalsten klinischen Folgeerkrankungen der Atherosklerose und es war bekannt, dass MIF überraschenderweise kardioprotektive Eigenschaften in dieser akuten kardialen Pathogenese aufweist. Im Projekt konnten wir einen kompartimentalisierten Effekt der MIF/CXCR2-Achse in der myokardialen I/R nachweisen und zeigen, dass posttranslationale Veränderungen von MIF den kardioprotektiven Effekt verstärken. Eine erste klinische Translation an Kohorten von herzchirurgischen Patienten zeigten Korrelationen zwischen den perioperativen MIF-Serumwerten und dem klinischen outcome und wiesen somit initial darauf hin, dass MIF’s kardioprotektive Eigenschaften beim Myokardinfarkt beim Menschen oder in der begleitenden herzchirurgischen Therapie potenziell eine Bedeutung haben könnten. Das Projekt hat somit in der Summe wichtige neue molekulare Mechanismen zur Rolle von chemokinartigen Mediatoren und ihren Rezeptoren in der kardiovaskulären Pathogenese aufklären können. Dies verbessert unser Verständnis zu den beteiligten endogenen exazerbierenden und protektiven Mechanismen bei diesen Krankheiten und offeriert wichtige neue molekulare Ansätze für spätere translationale Strategien.
Publications
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