Die Bedeutung der Hippo-Signalweg-Schalter YAP1, TAZ, TEAD1, und TEAD4 in Skelettmuskelfasern und an der neuromuskulären Verbindung

• Antragsteller: Professor Dr. Said Hashemolhosseini
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 345115526

Mehrere Signalwege sind an den Entwicklungs- und Homöostaseprozessen während der Myogenese beteiligt. In der letzten Förderperiode hat meine Arbeitsgruppe u.a. die Rolle des kanonischen Wnt-Signalweg, sowie der Hippo Signalwegs Schalter YAP1, TAZ, TEAD1, und TEAD4, im Skelettmuskel untersucht. Wir haben die Aktivität des kanonischen Wnt-Signalwegs in Subtypen adulter schneller Muskelfasern nachgewiesen, die sich durch einen geringeren Faserdurchmesser von den gleichen Fasern ohne aktiviertem kanonischen Wnt-Signalweg unterscheiden und dabei in denselben Fasern einen aktiven YAP1/TAZ-Signalweg entdeckt. Im Verlauf unserer Arbeiten konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass YAP1/TAZ/TEAD-vermittelte und kanonische Wnt-Signalaktivitäten in Muskelfasern koexistieren und konzertiert arbeiten. In der vergangenen Förderperiode haben wir dazu mehrere Projekte erfolgreich abgeschlossen. Erstens haben wir konditionale Mausmodelle etabliert, um die Rolle beider Signalwege zu untersuchen. Zweitens haben wir die Beteiligung der Wnt-Repressoren TLE3 und TLE4 am erfolgreichen Clustering postsynaptischer Acetylcholinrezeptoren veröffentlicht. Drittens publizierten wir Daten zum Phänotyp nach Knockout von Lrp5 oder Lrp6 Co-Rezeptoren des kanonischen Wnt-Signalwegs im Skelettmuskel. Viertens beobachteten wir in konditionalen Lrp5/Lrp6 Doppelknockout Mäusen eine embryonale Lethalität und erste Hinweise deuten als Ursache auf eine ektope Cre Rekombinase in den Kardiomyozyten hin. Fünftens publizierten wir, dass YAP1 und TAZ über TEAD1 und TEAD4 direkt an der Regulation der postsynaptischen Genexpression beteiligt sind, und dass der gleichzeitige Knockout von Yap1 und TAZ zu einem Ausfall der Bildung postsynaptischer Apparate und zu neonataler Letalität, führt. Sechstens deuten unsere vorläufigen Daten zur Analyse des Transkriptoms von Yap1/Taz-defizienten Skelettmuskelfasern auf eine Beteiligung an der Transkription der Sarkomer Gene hin. Mit den in diesem Antrag vorgestellten Projekten wollen wir in der nächsten Förderperiode die Rolle des YAP1/TAZ-TEAD-Signalwegs in der frühen Myogenese, an der Entwicklung von Skelettmuskeln, in adulten Skelettmuskelfasern, an der neuromuskulären Verbindung (NMJ), und in der Regeneration, aufklären. Dabei möchten wir unsere Untersuchungen auch auf die YAP1/TAZ nachgeschalteten TEAD1 und TEAD4 Transkriptionfaktoren mit der Hilfe ensprechender konditionaler Mausmodelle, ausweiten. Wir haben schriftliche Zusagen von mehreren weltweit führenden Labors erhalten, uns Mausmodelle und Fachwissen dafür zur Verfügung zu stellen. Unsere Forschung wird die molekulare Rolle von diesen Signalwegen weiter aufklären helfen und so zu zukünftigen molekular ausgerichteten und gezielten therapeutischen Interventionen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen