Elucidating the function of Zfyve27, the gene mutated in hereditary spastic paraplegia (SPG33)

• Applicant: Dr. Ashraf U. Mannan
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2006 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 34631887

Vorangegangene Studien haben die Rolle der Proteine der FYVE-Familie bei Erkrankungen von Motorneuronen hervorgehoben, z.B. die Proteine ZFYVE26 und ZFYVE27 bei der HSP und des FGD4 Proteins bei der CMT4H. Das Protein ZFYVE27 stellt ein Spastin-Bindeprotein dar und spielt eine zentrale Rolle bei der Differenzierung von Neuronen durch die Induktion von Neuriten-Extensionen. Um einen Einblick in den funktionellen Mechanismus von ZFYVE27 beim kollateralen Wachstum der Axone zu gewinnen, werden wir mit Hilfe von Mausmodellen sowie mit primären neuronalen Zellkultur-Systemen sowohl gain of function- als auch loss of function Modelte herstellen. Durch eine umfassende phänotypische Charakterisierung der Mausmodelle und durch die Analyse des axonalen Transports mit Hilfe von synaptischen Markern und der fixed/time relapse konfokalen Mikroskopie soll die molekulare Funktion von ZFYVE27 aufgeklärt werden. Weiterhin soll die physiologische Relevanz der Interaktionen zwischen ZFYVE27 und seiner Bindungspartner charakterisiert werden. In einem nächsten Schritt wollen wir versuchen, durch die Überexpression von ZFYVE27 in multipotenten Keimbahn-Stammzellen (maGSCs) und aufgrund der autologen Herkunft dieser Stammzellen, Motorneuronen zu generieren; diese Studien werden daher immense Auswirkungen auf die klinische Therapie bei der Erkrankung von Motorneuronen haben. Durch die Aufklärung der Rolle von ZFYVE27 bei der Neuriten- Extension von Neuronen werden wir einen Schritt näher zum Verständnis des Differenzierungsprozesses von Neuronen kommen. Dieses Verständnis bildet auch die Grundlage für die zukünftige Entwicklung neuartiger Vehikel für die Therapie vielerMotorneuron-Erkrankungen.

• DFG Programme: Research Grants