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Projekt
Protein O-Mannosylierung und ihre Wechselbeziehung zur N-Glykosylierung
Antragstellerin
Professorin Dr. Sabine Strahl
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Förderung
Förderung seit 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289991887
O-Mannosylierung und N-Glykosylierung sind komplexe Proteinmodifikationen, die essentiell für das Wachstum und die Entwicklung von Eukaryoten sind. Beide Biosynthesewege beginnen im endoplasmatischen Retikulum, wo die Zuckerdonoren assembliert und auf die Akzeptorproteine übertragen werden. Nur korrekt glykosylierte und gefaltete Proteine können das endoplasmatische Retikulum in Richtung Golgi Apparat verlassen. Dort werden die initialen Zucker weiter modifiziert, wodurch eine enorme Vielfalt an Glykanstrukturen entstehen kann, welche dynamisch an entwicklungs- oder umweltbedingte Veränderungen angepasst werden können. Wie wichtig diese Proteinmodifikationen sind wird durch die Tatsache untermauert, dass Defekte beider Glykosylierungstypen zu schweren Krankheiten, wie zum Beispiel den Congenital Disorders of Glycosylation (CDG), führen.N-Glykosylierung und O-Mannosylierung konkurrieren im endoplasmatischen Retikulum um den Zuckerdonor Dolicholphosphat-aktivierte Mannose. Es mehren sich die Hinweises darauf, dass die Verbindung zwischen diesen beiden Glykosylierunsarten über das gemeinsame Substrat hinausreicht. Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass in der Bäckerhefe die O-Mannosylierung am Sec61 Translokon initiiert wird, wobei potentielle N-Glykosylierungsstellen durch O-glykosidisch gebundene Mannosereste blockiert werden können. Ob dies auch für die O-Mannosylierung der Säuger zutrifft ist ungeklärt. Weiterhin stellte sich vor kurzem heraus, dass die Hemmung der Säuger O-Mannosyltransferasen die E-Cadherin-vermittelte Zell-Zelladhäsion beeinträchtigt. Unerwarteterweise geht dies mit der Veränderung individueller N-Glykanstrukturen auf diesem wichtigen Adhäsionsprotein einher. Ob der beobachtete Effekt ein E-Cadherin spezifischer ist oder die N-Glykosylierung generell durch verminderte O-Mannosylierung verändert wird, ist nicht geklärt. Auch die zugrunde liegenden Mechanismen dieser koordinierten Wechselwirkung sind unbekannt.Um diesen Fragen nachzugehen, wollen wir die O-Mannosylierung in Säugern und Ihren Bezug zur N-Glykosylierung auf der operativen, der regulativen und der funktionellen Ebene untersuchen. Dazu verfolgen wir zwei Hauptziele: zum einen die Aufklärung der Arbeitsweise der Säuger O-Mannosyltransferasen im endoplasmatischen Retikulum und zum anderen die molekulare Analyse der Folgen unzureichender O-Mannosylierung, wobei hier Cadherine im Mittelpunkt unserer Arbeiten stehen.In Kombination werden unsere Untersuchungen zu einem umfassenden Verständnis sowohl der Initiation der O-Mannosylierung im endoplasmatischen Retikulum als auch der unterschiedlichen Auswirkungen von O-Mannosylierungsdefekten führen und eine gezieltere Analyse physio-pathologischer Fehlbildungen von CDG Modellen ermöglichen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
