Genetische Analyse muzinöser Pankreasneoplasien

• Applicant: Dr. Stefan Fritz
• Subject Area: General and Visceral Surgery
• Term: from 2007 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 34732414

• Final Report Year: 2009

Final Report Abstract

Hintergrund: Muzinös-zystische Tumoren des Pankreas werden zunehmend diagnostiziert und machen heute bereits 10-20% aller resezierten Pankreastumoren aus. Obwohl die Tumoren inzwischen klinisch gut beschrieben sind, ist der genetische Hintergrund weitgehend unbekannt. Es gibt Hinweise dafür, dass Karzinome, die auf dem Boden von IPMNs entstehen ein weniger aggressives biologisches Wachstum haben und folglich die Patienten eine bessere Prognose besitzen. In den letzten Jahren wurde zudem beschrieben, dass der Sonic Hedgehog (Shh) Signalweg eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Pankreaskarzinomen spielt. Ziele: In der vorliegenden Arbeit wurde zum einen mit Hilfe der vergleichenden genomischen Hybridisierung (CGH) der genetische Hintergrund von IPMNs untersucht. Zum anderen wurde anhand eines Xenograft-Modells evaluiert, welche Effekte die Inhibition des Shh Tumorsignalwegs auf das Karzinomwachstum hat. Ergebnisse: Mit Hilfe der CGH konnten Gemeinsamkeiten aber auch signifikante Unterschiede zwischen IPMNs und PDAC entdeckt werden. Die beschrieben Unterschiede legen nahe, dass es sich um zwei verschiedene Krankheiten handelt. Der Shh Signalweg scheint auch bei Pankreaskarzinomen, die auf dem Boden von IPMNs entstehen (IPMC) eine wichtige Rolle zu spielen. In einem neu etablierten molekularen Modell für IPMC konnte der Shh Signalweg inhibiert werden, was zu einem signifikanten Rückgang des Tumorwachstums, der Tumorzellproliferationsrate und des Anteils an vitalem Tumorgewebe führte. Schlussfolgerung/Ausblick: Die im Rahmen der vorliegenden Studie entdeckten genetischen Unterschiede zwischen IPMC und PDAC könnten dazu beitragen, dass ein FISH-Panel entwickelt wird mit dessen Hilfe sich die beiden Tumoridentitäten sicher unterscheiden lassen. Dies könnte bei Patienten mit zystischen Pankreastumoren etwas über die Prognose der Erkrankung aussagen und mit zur Therapieentscheidung beitragen, ob eine operative Intervention notwendig ist oder die engmaschige Beobachtung des Tumors ausreicht. Es ist ferner denkbar, dass die Inhibition des Shh Signalwegs bei ausgewählten Pankreaskarzinompatienten in Zukunft eine Therapieoption darstellt. Zudem könnte das neu etablierte Xenograft Modell für IPMC hilfreich sein, um neue Chemotherapien speziell in dieser Art von Pankreastumoren zu testen.

Publications

• Prophylactic antibiotic treatment is superior to therapy on-demand in experimental necrotizing pancreatitis. Crit Care. 2008 Nov 16;12(6):R141
  Fritz S, Hartwig W, Lehmann R, Will-Schweiger K, Kommerell M, Hackert T, Schneider L, Buchler MW, Werner J
  
• Prophylactic antibiotic treatment is superior to on-demand therapy in a standardized model of severe necrotizing pancreatitis. Poster of distinction, 37th Annual Meeting of the APA, November 1-4, 2006, Chicago, Illinois Pancreas, Volume 33, Number 4, November 2006, page 461
  S. Fritz, W. Hartwig, R. Lehmann, T. Hackert, H. Geiss, K. Will-Schweiger, M.W. Büchler, J. Werner
  
• Pancreatic Cancer Tumor Response to Hedgehog Pathway Inhibition in a Xenograft Model. Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA Karin Grunebaum Cancer Research Foundation Newsletter, Volume 4, October, 2007
  S. Fritz, S.P. Thayer
  
• A Xenograft Model and Cell Line Deriving from Invasive Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm of the Pancreas. Poster presentation, DDW, San Diego, American Pancreatic Association, May 19, 2008
  Fritz S, Fernández-del Castillo C, Iafrate AJ, Mino-Kenudson M, Neyhard N, LaFemina J, Stirman A, Warshaw AL, Thayer SP
  
• Detection of Chromosomal Aberrations in Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms by Comparative Genomic Hybridization. Poster presentation, DDW, San Diego, American Pancreatic Association, May 21, 2008
  Fritz S, Fernández-del Castillo C, Mino-Kenudson M, Crippa S, Miller JM, Thayer SP, Deshpande V, Lauwers GY, Warshaw AL, Iafrate AJ
  
• Recurrent Chromosomal Aberrations in Intraductal Mucinous Neoplasms (IPMNs). 1st Annual DF/HCC Gastrointestinal Cancer Program Retreat. Award: First Place, Poster Session, Boston Harvard Club, May 15, 2008
  Fritz S, Fernández-del Castillo C, Mino-Kenudson M, Crippa S, Batten JM, Nguyen AT, Thayer SP, Deshpande V, Lauwers GY, Warshaw AL, Iafrate AJ
  
• Recurrent Chromosomal Aberrations in Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms. Long oral presentation, The Pancreas Club, 42nd Annual Meeting, San Diego, May 18, 200
  Fritz S, Fernández-del Castillo C, Mino-Kenudson M, Crippa S, Batten JM, Nguyen AT, Thayer SP, Deshpande V, Lauwers GY, Warshaw AL, Iafrate AJ
  
• Another dimension in magnetic resonance cholangiopancreatography: comparison of 2- and 3-dimensional magnetic resonance cholangiopancreatography for the evaluation of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. J Comput Assist Tomogr. 2009 May-Jun;33(3):363-8
  Yoon LS, Catalano OA, Fritz S, Ferrone CR, Hahn PF, Sahani DV
  
• Global genomic analysis of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas reveals significant molecular differences compared to ductal adenocarcinoma. Ann Surg. 2009 Mar;249(3):440-7
  Fritz S, Fernandez-Del Castillo C, Mino-Kenudson M, Crippa S, Deshpande V, Lauwers GY, Warshaw AL, Thayer SP, Iafrate AJ
  
• Management of Mucin-Producing Cystic Neoplasms of the Pancreas. Oncologist. 2009 Feb;14(2):125-36. Epub 2009 Feb 11
  Fritz S, Warshaw AL, Thayer SP