Signaltransduktion während der Invasion des zentralen Nervensystems durch Listeria monocytogenes - die Rolle von Wirtszellfaktoren mit Fokus auf CD44.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Véronique Orian-Rousseau; Professor Dr. Christian Schwerk
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 349107993

Bakterielle Meningitiden gehören weltweit auch heute noch zu den lebensbedrohlichen Infektionen des zentralen Nervensystems (ZNS). Das grampositive Bakterium Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) stellt einen wichtigen Erregern der Meningitis im Neugeborenenalter sowie in älteren und immunkompromittierten Personen dar. Im Verlauf der Erkrankung dringen die Bakterien in das ZNS ein, indem sie entweder die Blut-Hirnschranke (BHS) oder die Blut-Liquorschranke (BLS) überwinden. Von herausragender funktioneller Bedeutung während dieser Vorgänge sind Interaktionen zwischen bakteriellen Virulenzfaktoren und Wirtszellrezeptoren. Beteiligt an der Invasion von L. monocytogenes in Wirtszellen sind die listeriellen Oberflächenproteine InlA und InlB, welche an E-Cadherin (InlA) beziehungsweise den Rezeptor Met (InlB) binden. Interessanterweise wurde eine Beteiligung des Korezeptors CD44v6 an der durch die Interaktion von InlB mit Met vermittelten Invasion von Listerien beschrieben. Solche Interaktionen zwischen Virulenzfaktoren und ihren Rezeptoren führen dazu, dass verschiedene Signaltransduktionswege in den Wirtszellen angeschaltet werden, deren Aktivierung für den Eintritt der Bakterien notwendig ist. Obwohl Fortschritte im Verständnis der Invasion von L. monocytogenes in das ZNS gemacht worden sind, sind die genauen Mechanismen immer noch unzureichend untersucht. So wurden z.B. die Rollen von InlA und InlB während der ZNS-Invasion nur in begrenztem Umfang eruiert. Das beantragte Projekt beabsichtigt nun die Mechanismen, die während des Eintritts von Listerien in das Gehirn an der BHS und der BLS stattfinden, aufzuschlüsseln. Zu diesem Zweck wird ein in vitro Modell der BLS, welches auf Epithelzellen von einem Papillom des Plexus choroideus basiert, eingesetzt, während humane mikrovaskuläre Hirnendothelzellen als in vitro Modell der BHS dienen. Unter Zuhilfenahme dieser Modellsysteme werden wir die Rolle von bakteriellen Virulenzfaktoren, ihrer Zielproteine sowie beteiligter Signalwege bei der Invasion von L. monocytogenes in Wirtszellen charakterisieren. Hierbei sind die Funktionen des Korezeptors CD44 und seiner Variante CD44v6 von besonderem Interesse. Um die Rolle von CD44/CD44v6 in vivo zu untersuchen, sollen Wildtyp- und knock-out-Mäuse mit L. monocytogenes infiziert werden. Gegen CD44v6 gerichtete Blocking-Peptide sowie Mäuse mit einem spezifischen knock-out von CD44/CD44v6 in der BHS und der BLS sollen eingesetzt werden, um die Funktion von CD4/CD44v6 während Erkrankung und ZNS-Invasion durch L. monocytogenes aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen