Molekulare Heterogenität in Patienten mit Myeloproliferativen Neoplasien - pathophysiologische Rolle des Transkriptionsfaktors NFE2

• Antragstellerin: Professorin Dr. Heike L. Pahl
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 35387883

Die Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) umfassen eine Gruppe hämatologischer Erkrankungen, die zur Zeit nur in Ausnahmefällen pharmakologisch kurativ therapiert werden können. Eine schwerwiegende Komplikation in MPN Patienten ist die leukämische Transformation, deren molekulare Genese weitgehend ungeklärt ist. Meine Arbeitsgruppe konnte in den vergangenen Förderperioden zeigen, dass MPN Patienten eine erhöhte Aktivität des Transkriptionsfaktors “nuclear factor erythroid 2” (NFE2) aufweisen, welche durch Überexpression des wt-Proteins oder durch Mutationen zustande kommt. In Mausmodellen führt aberrante NFE2 Aktivität zur Entwicklung eines MPN Phänotyps mit spontaner Transformation in eine akute Leukämie, welche mit dem Erwerb sekundärer genetischer Aberrationen und Mutationen einher geht, wie sie auch in Patienten mit post-MPN Leukämien beobachtet werden. Ziel dieses Antrages ist es, die molekularen Mechanismen darzustellen, durch die eine erhöhte NFE2-Aktivität zur Acquise genetischer Aberrationen führt. Unsere Hypothese ist, dass die erhöhte NFE2 Aktivität die Balance zwischen NFE2 und dem verwandten Transkriptionsfaktor “NFE2-like-2” (NFE2L2), welcher identische DNA Elemente bindet, verschiebt. Da NFE2L2 die Expression zytoprotektiver Gene reguliert, postulieren wir, dass eine erhöhte NFE2 Aktivität durch die Ansammlung reaktiver Sauerstoff-Radikale zu vermehrtem intrazellulären Stress mit konsekutiver genomischer Instabilität führt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen