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Veränderte Funktionen von Ionenkanälen, Membranrezeptoren und neuronaler Netzwerkaktivität, die mit dem thalamokortikalen Dysrhythmiesyndrom assoziiert sind.

Fachliche Zuordnung Experimentelle und theoretische Netzwerk-Neurowissenschaften
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 353966806
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Neurologische und psychiatrische Erkrankungen wie Depressionen, Kokainmissbrauch und Absence-Epilepsie sind häufig durch veränderte Salvenaktivität im Thalamus gekennzeichnet. Aufgrund des Auftretens von langsamen Oszillationen im Delta- und Theta-Frequenzbereich im Wachzustand werden diese auch als thalamokortikale (TC) Dysrhythmien (TCD) bezeichnet. Es wird vermutet, dass ein hyperpolarisiertes Membranpotential von TC Relaisneuronen die Grundlage für diese veränderte Salvenaktivität ist. Neben dem Einfluss GABAerger Neurone sind die funktionellen Wechselwirkungen zwischen gegenseitig antagonistischen Ionenkanälen und deren Membranströmen von Bedeutung für das Membranpotential und rhythmische Salvenaktivität im Thalamus. Hierzu gehören zum einen die Hyperpolarisations-aktivierten und durch zyklische Nukleotide gesteuerten (HCN)-Kanäle, die depolarisierend wirken. Zum anderen sind zwei Porendomänen-K+ (K2P)-Kanäle, die hyperpolarisierend wirken, beteiligt. Da veränderte Eigenschaften dieser Kanäle die Grundlage für die TCD-assoziierte Aktivität darstellen könnten, war die Analyse ihres Zusammenspiels und der Auswirkungen modulatorischer Botenstoffe und pharmakologischer Verbindungen ein Hauptziel der Studie. Unsere Studie ergab, dass funktionelle TWIK-related K+ (TREK)-1- und spannungsaktivierte K+ (Kv)7-Kanäle die neuronale Aktivität im TC-System kontrollieren. Der genetische Verlust von TREK-1 und die Herunterregulierung von Kv7.3-Kanälen sind mit dem Auftreten von Zuständen erhöhter Erregbarkeit verbunden. So sind TREK-1-defiziente (TREK-1-/-) Mäuse durch das Auftreten scharfer Spindelwellen im retikulären Thalamuskern (NRT) gekennzeichnet, die epileptischen Spike-and-Wave-Entladungen (SWDs) ähneln. Mausmodelle für Neuroinflammation und axonale Demyelinisierung zeigen eine transiente Phase neuronaler Übererregbarkeit, die mit einer verminderten Kv7-Kanalfunktion verbunden ist. Darüber hinaus besteht eine positive Korrelation zwischen der Verfügbarkeit thalamischer HCN-Kanäle und der neuronalen Erregbarkeit im TC-System. In einem Modell der generellen axonalen Demyelinisierung geht eine Phase der TC-Übererregbarkeit mit einer erhöhten HCN-Kanalfunktion im Thalamus einher. Daher könnten K+-Kanal-Aktivatoren und HCN-Kanal-Inhibitoren vielversprechende Kandidaten zur Begrenzung von Zuständen erhöhter TC Aktivität darstellen. In dieser Hinsicht wurde der selektive HCN4-Blocker EC18 als wirksames experimentelles Werkzeug und potenzielle Leitverbindung charakterisiert. Neuartige TREK-1-Aktivatoren waren in Relaisneuronen weniger wirksam. Eine wichtige Erkenntnis des Projekts war, dass Demyelinisierung in einem Modell der Absence-Epilepsie, den C3H/HeJ-Mäusen, eine antiepileptische Wirkung hat. Diese Ergebnisse haben sehr interessante Implikationen, da Demyelinisierungsstrategien die Ausbreitung generalisierter Anfälle unterbrechen, das Fortschreiten der Absence-Epilepsie verlangsamen und neue Wege für die weitere Untersuchung der Rolle myelinisierender Gliazellen und anderer nicht erregbarer Zellen bei Epilepsie eröffnen könnten.

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