Molekulare Mechanismen CPG15 induzierter aktivitätsabhängiger Synapsenstabilisierung

• Antragstellerin: Dr. Katrin Michel
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 354475192

Die korrekte Verknüpfung kortikaler Netzwerke ist grundlegend für die Verarbeitung sensorischer Reize und ihrer Umsetzung in eine adäquate motorische Antwort. Dabei ist es die Plastizität dieser neuronalen Verbindungen, die lebenslang deren Umbau und damit die Adaption an sich verändernde äußere Umstände ermöglicht. Während der Entstehung einer neuen Erinnerung bilden die beteiligten Nervenzellen eine große Zahl neuer dendritischer Dornfortsätze. Langfristig werden jedoch nur wenige dieser neuen synaptischen Verbindungen stabilisiert. Dabei wird angenommen, dass speziell solche Verbindungen stabilisiert werden, die während des der Erinnerung zugrundeliegenden Erlebnisses aktiv waren. Bis heute sind die molekularen Mechanismen der selektiven Stabilisierung aktiver synaptischer Verbindungen weitestgehend ungeklärt.Gene die durch neuronale Aktivität reguliert werden, sind ideale molekulare Kandidaten um die Entstehung und Stabilisierung neuer erregender Synapsen aktivitätsabhängig zu regulieren. Candidate plasticity gene 15 (cpg15) ist ein solches durch neuronale Aktivität induzierbares Gen. Es spielt eine Rolle im dendritischen und axonalen Wachstum sowie im Reifungsprozess erregender Synapsen. Junge cpg15 knock-out (KO)-Mäuse zeigen eine verzögerte Entwicklung neuronaler Netzwerke, die sich in reduzierten dendritischen Verzweigungen und veränderter synaptischen Transmission äußern. Im Alter von zwei Monaten hingegen sind diese anatomischen und elektrophysiologischen Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Erwachsene cpg15 KO-Mäuse zeigen jedoch Beeinträchtigungen im Kurzzeitgedächtnis, die darauf hindeuten, dass der Verlust von CPG15 zur reduzierten Plastizität neuronaler Netzwerke führt. Dies zeigt, dass CPG15 nicht nur eine wichtige Rolle in der korrekten Gehirnentwicklung spielt, sondern auch in der Anpassungsfähigkeit bestehender neuronaler Vernetzungen. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass der Verlust von CPG15 zu verminderter Anreicherung von PSD95 in neu entstandenen dendritischen Dornfortsätzen in Pyramidenzellen des visuellen Kortex führt. Desweitern konnten wir in kultivierten cpg15 KO-Nervenzellen vermehrt dendritische Dornfortsätze nachweisen, die GluA1 AMPA-Rezeptoruntereinheiten enthielten, jedoch nicht PSD95. In dieser Forschungsarbeit werden wir die Hypothese untersuchen, dass CPG15 in Kooperation mit dem AMPA-Rezeptor-Protein-Komplex die Anreicherung von PSD95 in neuen dendritischen Dornfortsätzen fördert und dadurch die aktivitätsabhängige Stabilisierung erregender Synapsen. Um die Synapsen stabilisierende Funktion von CPG15 zu verstehen werden wir dessen subzelluläre Lokalisation in vivo sowie seine aktivitätsabhängige Translokation untersuchen, prä- und postsynaptische Interaktionspartner studieren und ihre gemeinsame Rolle in der Stabilisierung und Reifung erregender Synapsen analysieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Elly Nedivi, Ph.D.