Entschlüsselung des genetisch interaktiven Netzwerks des DLK1-DIO3 ncRNA Locus im hämatopoetischen System und in Säuglingsleukämien

• Antragsteller: Professor Dr. Jan-Henning Cornelius Klusmann
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 354644272

Zahlreiche Studien haben in den letzten Jahren eine dysregulierte Expression von nicht-kodierenden RNAs (ncRNAs), insbesondere von microRNAs (miRNAs), als kausativen Fak-tor bei der Entstehung von Leukämien etabliert. Diese Studien haben allerdings weitestgehend die Funktion einzelner miRNAs oder langer nicht-kodierender RNAs (lncRNAs) untersucht. Unsere vorangegangenen Arbeiten an den miR-99/100~125b Clustern verdeutlichten hingegen, dass nicht-kodierenden Gene stets in ihrem genomischen Kontext betrachtet wer-den müssen. So zeigten wir, dass polycistronisch organisierte ncRNAs sowohl synergistische als auch komplementäre Funktionen übernehmen und sich gegenseitig verstärken oder kontrollieren können. Da 42% aller miRNA Gene in polycistronischen Transkripten organisiert sind, muss ihr Zusammenspiel bei der Steuerung essentieller zellulärer Funktionen und Entscheidungen verstanden werden. Nur so können die Konsequenzen der therapeutischen Modulation der miRNA Expression in der Onkologie, Hämatologie oder regenerativen Medizin überblickt werden.Um spezifische und allgemeine Einblicke in den Aufbau, Regulation und Funktion von ncRNA/mRNA-Clustern in der Hämatopoese zu gewinnen, werden wir in diesem - dem Hei-senberg-Programm begleitenden - Projekt, die Funktionen des DLK1-DIO3 Locus während der Megakaryopoese und Pathogenese von akuten megakaryoblastären Leukämien auf-schlüsseln. Der DLK1-DIO3 Locus enthält das größte miRNA Cluster des humanen Genoms (54 miRNAs; sog. miRNA-Megacluster), zahlreiche Box C/D snoRNAs und lncRNAs, die vom maternalen Allel exprimiert werden. Die Genexpressionsanalysen unseres ontogenetischen Expressionsatlas der Hämatopoese haben eine spezifische Expression dieses Locus in Megakaryozyten aufgedeckt. Dieses Expression ist auch in megakaryoblastären Leukämien wiederzufinden, die gehäuft bei Säuglingen auftreten. Ziel ist es herauszufinden, wie komplexe Organsystem durch interaktive genetische Netzwerke reguliert werden und welche Auswirkung die Störung dieser Netzwerke während der Onkogenese einnimmt. Dies wird nun durch neue Fortschritte bei der Genomeditierung und genomweiten Transkriptionsregulation ermöglicht. Neuartige Mausmodelle für patient-derived xenografts erlauben die effiziente präklinische Testung und somit die schnelle Trans-lation innovativer Behandlungskonzepte für Säuglingsleukämien in die Klinik.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen