Wechselseitige Regulation des RE1 Silencing Transcription Factors (REST) und Mitochondrien bei neurodegenerativen Erkrankungen

• Antragstellerin: Dr. Katharina Meyer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 355558575

Alzheimer ist die häufigste Form der Altersdemenz, mit über 40 Millionen betroffenen Patienten weltweit. Bisher wird vermutet, dass die Ansammlung von neurotoxischen senilen Plaques und neurofibillären Bündeln, bestehend aus den Proteinen b-Amyloid bzw. Tau, für die Krankheit verantwortlich sind. Jedoch wird diese Theorie angezweifelt, da eine Vielzahl an Medikamenten, die diese neurotoxischen Proteine abbauen, in klinischen Studien zu keiner kognitive Verbesserung in Patienten führen. Neuere Studien zeigen, dass senile Plaques und neurofibilläre Bündel nicht die primäre Krankheitsursache sind, sondern die Entwicklung von Alzheimer begünstigen, indem sie oxidative Zellschädigung, aufgrund mitochondrialer Fehlfunktion, verschlimmern. Alterung ist der primäre Risikofaktor für Alzheimer und mitochondriale Fehlfunktion führt zu einer Verringerung der neurometabolischen Aktivität im alternden Gehirn. Somit sind Nervenzellen erhöhtem oxidativen Stress ausgesetzt, welcher zur weiteren Schädigung der Mitochondrien führt; ein Teufelskreis bei dem sich mitochondriale Fehlfunktion und oxidativer Stress gegenseitig verstärken, was letztendlich zu zum Zelltod und der Entwicklung von Alzheimer führt. Kürzlich wurde gezeigt, dass der Transkriptionsfaktor REST (RE1 silencing transcription factor) im Gehirn gesunder, alternder Menschen reaktiviert wird, während im Gehirn von Alzheimerpatienten REST inaktiv bleibt. REST kontrolliert die Expression eines breiten Netzwerks von Genen, die vor neuronalem Zelltod, Inflammation sowie der Ausbildung von Alzheimer schützen. Jedoch bleibt unklar wie die REST Reaktiverung während der Alterung reguliert ist. Dieser Antrag basiert auf neuen Ergebnissen, welche zeigen, dass REST auf der einen Seite mitochondriale Funktion reguliert und dadurch den Zellmetabolismus steuert. Auf der anderen Seite, führt erhöhter oxidativer Stress und mitochondriale Fehlfunktion zu einem komplettem Abbau von REST. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der REST Transkriptionsfaktor Teil eines bisher unbekannten Feedback Mechanismus ist, dessen Deregulierung die gesunde Alterung des Gehirns verhindert und stattdessen Neurodegeneration und kognitiven Funktionsverlust auslöst. Das erste Ziel ist die Etablierung eines REST knock outs in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) mit Hilfe des CRISPR/Cas9-Systems. Anschliessend werden iPSC Linien in Neurone differenziert und die mitochondriale Funktion erfasst. Zweitens wird die Beteiligung des Autophagie Signalweges an dem Abbau und der Expression von REST näher untersucht. Als letztes wird endogenes REST in iPSC Linien von Alzheimer- und entsprechenden Kontrollpatienten, mit CRISPR/Cas9 an ein fluoreszierendes Protein gekoppelt. Zunächst wird dieses neue in vitro Model für die Alzheimer Erkrankung genutzt, um die Expression von REST zu charakterisieren. Letztendlich wird mit Hilfe dieser Linien der Einfluss von mitochondrialem Stress und Autophagie auf das REST Protein untersucht.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Bruce A. Yankner, Ph.D.