Die Rolle humaner endogener retroviraler RNA als Aktivator von Toll-like Rezeptoren bei Neurodegeneration

• Antragstellerin: Professorin Dr. Seija Lehnardt
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 356501535

Eine Schädigung des Zentralen Nervensystems (ZNS) kann grundsätzlich über eine Aktivierung von Rezeptoren der angeborenen Immunität durch endogene Faktoren verstärkt werden. Die Identität solcher Faktoren, die beteiligten Signalkaskaden und zellbiologischen Mechanismen sind jedoch bis heute großenteils ungeklärt. Die Genome von Säugetieren enthalten endogene Retroviren, die zum wesentlichen Teil non-funktionale Relikte ererbter Infektionen der Keimbahn mit exogenen Retroviren darstellen. Obwohl humane endogene retrovirale Elemente (HERV) einen substantiellen Anteil am menschlichen Genom ausmachen, ist wenig über ihre biologische Funktion bekannt. HERV-K ist eines der letzten in das menschliche Genom integrierten Elemente, und sein Subtyp HERV-K(HML-2) umfasst zahlreiche Proviren, von denen einige im Gehirn transkriptionell aktiv sind. Auf Grundlage unserer früheren Arbeiten stellen wir die Hypothese auf, dass HERV-K(HML-2) RNA bei einer Schädigung des ZNS als Signalmolekül für Toll-like Rezeptoren (TLR) in Immunzellen und Neuronen wirkt und hierüber zu einer Ausweitung der initialen Schädigung des Gehirns beitragen kann. Im Rahmen dieses Projektes werden wir zunächst HERV-K(HML-2) RNA als potentiellen endogenen Liganden für TLR näher untersuchen. Hierauf aufbauend soll im weiteren die Rolle der Aktivierung von TLR durch HERV-K(HML-2) im Kontext von Neuroinflammation und Neurodegeneration, wie sie beim Morbus Alzheimer auftreten, analysiert werden. Mit dem vorgelegten Projekt verfolgen wir das Ziel, die Rolle von HERV-K(HML-2) RNA als endogenen Aktivator von TLR bei neurodegenerativen Erkrankungen zu belegen und im Detail zu charakterisieren. Die Identifizierung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen könnte die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze für neurodegenerative Erkrankungen ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen