Regulation von Monozyten-Subtypen durch Blutgefäße: Rolle des Notch Signalwegs und Bedeutung für die endogen-vaskuläre Reparatur

• Antragsteller: Jaba Gamrekelashvili, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 356788792

Schädigung von Blutgefäßen löst eine inflammatorische Reaktion aus, deren Ziel die Beseitigung des schädlichen Agens und die Reparatur des Gefäßes ist. Die Interaktion von Endothel und Monozyten ist entscheidend in der Entwicklung der Entzündungsreaktion, spielt aber auch für basale physiologische Prozesse eine wichtige Rolle. Eine Monozyten-Subpopulation (genannt Ly6Clo Monozyten) zeichnet sich durch konstitutiv endothel-patrollierendes Verhalten aus und ist darüberhinaus an der Entzündungsreaktion nach Ischämie und Endothelreparatur beteiligt. Allerdings ist der Ursprung und die Regulation dieser patrollierenden Monozyten noch weitgehend unbekannt, und ihre Bedeutung für die Endothelhomöostase und -heilung noch nicht gut verstanden. In Vorarbeiten haben wir den molekularen und zellulären Kontext definiert, der diese Subpopulation reguliert. Zusammengenommen zeigen unsere Ergebnisse, dass der Notch-Signalweg die Umwandlung von herkömmlichen (Ly6Chi) Monozyten in Ly6Clo Monozyten reguliert, wodurch ein spezifischer Entwicklungsschritt im Lebenszyklus von Monozyten unter physiologischen Bedingungen kontrolliert wird. Dieser Prozess wird durch einen Notch-Liganden reguliert, der in spezialisierten Endothelzellen exprimiert wird, die vaskuläre Nischen im Knochenmark und der Milz bilden. Wir wollen jetzt die genauen molekulare Mechanismen und die Faktoren der vaskulären Nischen weiter untersuchen, durch die die Entwicklung von patrollierenden Monozyten reguliert wird und die Bedeutung dieser Prozesse für die vaskuläre Funktion der patrollierenden Monozyten aufklären. Basierend auf Vorarbeiten untersuchen wir die Hypothese, daß Notch und TLR Signalwege gemeinsam die Konvertierung von Monozyten regulieren und werden die Bedeutung dieser Signalwege in vitro und in vivo analysieren. Wir werden auch die Bedeutung von patrollierenden Monozyten im Kontext der molekularen Signalwege und Nischenfaktoren für Endothelreparatur in einem Model der endothelialen Karotisverletzung erforschen. Als separates Ziel möchten wir die vaskulären Nischen weiter charakterisieren und hierbei spezifisch die Rolle der Milz für Monozytenentwicklung bzw -priming unter physiologischen Bedingungen und nach Endothelverletzung testen. Zuletzt wollen wir ein in vitro Kultursystem für die Generierung von humanen patrollierenden Monozyten etablieren um die Möglichkeit für therapeutische Ansätze zu eröffnen.Zusammengefasst wollen wir die molekularen und zellulären Rahmenbedingungen der Entstehung von patrollierenen Monozyten erforschen, und die vaskulären Effekte in physiologischen und pathologischen Bedingungen definieren. Diese Arbeiten könnten wichtige Erkenntnisse für das Verständnis und die Behandlung von vaskuläre Inflammation und Endothelreparatur haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Florian P. Limbourg