Transdifferentiation of malignant B-cells
Final Report Abstract
Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass sich in dem von uns verwendeten λ-hu-c-myc Maus transdifferenzierte B-Zellen mit einem Makrophagen-Phänotyp detektieren lassen. Diese isolierten Zellen weisen gegenüber der Lymphomlinie einen veränderten Stoffwechsel und Zellzyklus auf. Zudem scheinen Transdifferenzierte Zellen für die restlichen Lymphomzellen eine tumorfördernde zelluläre Umgebung zu bilden und die restlichen Lymphomzellen vor Chemotherapie in vitro zu schützen. Durch die Expression vom MCSF-Rezeptor auf den Transdifferenzierten Zellen bietet sich zudem ein therapeutisches Ziel um diese in zukünftigen Untersuchung im Tiermodell zu beeinträchtigen. Hingegen konnten wir diese Zellen in humanen Lymphknoten-Biopsien mit den von uns gewählten Techniken nicht detektieren. Allerdings konnten wir bei der Analyse der regulären TAMs zeigen, dass TAMs den Progress der Lymphom-Erkrankung fördern, und das die therapeutische Modulation ihrer Effektorfunktionen zu einer Reduktion der Erkrankung beiträgt. Aus diesen Beobachtungen ergaben sich zwei neue Befunde, welche wir vor kurzem publizieren konnten. TAMs von Lymphompatienten wiesen einen anti-tumoralen Phänotyp auf, welcher durch verminderte antitumorale Effektorfunktionen (Phagozytose) und eine geringe T-Zell Aktivierung gekennzeichnet war. Wir konnten zeigen, dass dieser protumorale Phänotyp der TAMs durch den Transkriptionsfaktor IKZF1 maßgeblich reguliert wurde. Die Behandlung mit der immunmodulierenden Substanz Lenalidomid, reduzierte die Expression von IKZF1 in den TAMs und re-polarisierte hierdurch auch den Phänotyp der Makrophagen. Diese Befunde konnten wir sowohl im Mausmodell als auch in Lenalidomid behandelten Patienten verifizieren. Zudem konnten wir zeigen, dass beta-2-Mikroglobulin (B2M) zur Modulation der TAMs beiträgt. B2M wurde von TAMs phagozytiert und löste dort, durch die Zerstörung des Phagosoms, eine übermäßige Aktivierung des Inflammasoms aus. Dieser Signalweg induzierte in den TAMs die unkontrollierte Expression der Zytokine IL1b und IL-18, welche wiederum das Wachstum der Lymphomzellen und Osteolysen vermitteln. Zudem konnten wir in dieser Arbeit in einem murinen Modell zeigen, dass die Inhibition des NLRP3-Inflammasoms die Schwere der Lymphomerkrankungen reduziert. Abschließend zeigte sich im Laufe des Projektes zur Untersuchung der Transdifferenzierten Lymphomzellen, dass das Lymphom in unserem Mausmodell sich stark von den heterogenen Tumoren in den untersuchten Patienten unterscheidet. Sowohl die zelluläre Komposition des Tumormikroenviroments als auch der Phänotyp des Lymphoms selber sind stark unterschiedlich. In den letzten Jahren konnten andere Gruppen zeigen, dass bei Patienten mit MLL-rearrangierter B-ALL, die mit CD19 CAR T-Zellen behandelt wurden, die Leukämie Zellen der CAR-T-Zell Therapie durch Lineage Switch entgehen können. Die Leukämie Zellen des Rezidivs hatten einen myeloiden Phänotyp und konnten so nicht mehr von CD19 CAR T-Zellen attackiert werden. Auch wenn dieses Ereignis sehr selten in den behandelten Patienten zu beobachten war, ist zu überlegen, ob solch ein Patientenkollektiv sich zukünftig eher für eine Untersuchung der Transdifferenzierung eignen würde.
Publications
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The regulatory IKZF1-IRF4/IRF5 axis controls polarization of myeloma-associated macrophages. Cancer Immunol Res. 2021 Mar;9(3):265-278
Dimitrios Mougiakakos, Christian Bach, Martin Böttcher, Fabian Beier, Linda Röhner, Andrej Stoll, Michael Rehli, Claudia Gebhard, Christopher Lischer, Martin Eberhardt, Julio Vera, Maike Büttner-Herold, Katrin Bitterer, Heidi Balzer, Magdalena Leffler, Simon Jitschin, Michael Hundemer, Mohamed H. S. Awwad, Martin Busch, Steffen Stenger, Simon Voelkl, Christian Schütz, Jan Krönke, Andreas Mackensen, and Heiko Bruns
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β2-microglobulin - a trigger for NLRP3 inflammasome activation in tumor-associated macrophages promoting multiple myeloma progression. Immunity. 2021. Aug 10;54(8):1772-1787
Daniel Hofbauer, Dimitrios Mougiakakos, Luca Broggini, Mario Zaiss, Maike Büttner-Herold, Christian Bach, Bernd Spriewald, Frank Neumann, Savita Bisht, Jens Nolting, Robert Zeiser, Shaima’a Hamarsheh, Martin Eberhardt, Julio Vera, Cristina Visentin, Chiara Maria Giulia De Luca, Fabio Moda, Stefan Haskamp, Cindy Flamann, Martin Böttcher, Katrin Bitterer, Simon Völkl, Andreas Mackensen, Stefano Ricagno, and Heiko Bruns
