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Die funktionelle Rolle von Decorin beim Glaukom

Fachliche Zuordnung Augenheilkunde
Förderung Förderung von 2017 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 357014458
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Beim primären Offenwinkelglaukom (POWG), einer der häufigsten Erblindungsursachen, kommt es zum Absterben retinaler Ganglienzellen und zum axonalen Verlust im Sehnervenkopf (ONH). Viele prospektive, randomisierte, multizentrische Studien haben gezeigt, dass der Augeninnendruck (IOD) der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung dieser Krankheit ist. Beim POWG wird ein erhöhter IOD durch einen erhöhten Widerstand in der Abflussbahn verursacht, die aus dem Trabekelwerk und dem Endothel des Schlemm‘schen Kanals besteht. Die charakteristischen pathologischen Veränderungen in der Abflussbahn von POWG-Patienten sind eine Ansammlung von extrazellulärer Matrix (EZM) und eine erhöhte Kontraktilität der Zellen. Die Veränderungen werden durch eine Störung des homöostatischen Gleichgewichts von Wachstumsfaktoren verursacht. Der Transforming growth factor (TGF)-β und der connective tissue growth factor (CCN2/CTGF) sind im Kammerwasser (KW) von POWG-Patienten in erhöhter Konzentration vorhanden und können die pathologischen Veränderungen verursachen. Da diese Wachstumsfaktoren auch im KW und in der Abflussbahn gesunder Menschen vorhanden sind, muss es endogene Antagonisten geben, die eine Verschiebung des Gleichgewichts in Richtung Pathologie verhindern können. In unseren Studien wurde Decorin (DCN) als ein neuer endogener Antagonist von TGF-β2 und CCN2/CTGF identifiziert. DCN ist in den Ausflussgeweben von POWG-Patienten signifikant reduziert, und wir haben gezeigt, dass DCN-Mangel in Mäuseaugen zu erhöhtem IOD und Axonverlust im ONH führt, die Merkmale der Krankheit. Die Erhöhung des IOD ging mit einer erhöhten Synthese von TGF-β2 und CCN2/CTGF einher, wodurch die EZM-Produktion in den Ausflussgeweben erhöht wurde. Die in vitro-Studien zeigten eine Wechselwirkung zwischen DCN und der TGF-β2-CCN2/CTGF-Achse, was auf ein neues therapeutisches Ziel für das POWG hindeutet. Ein besseres Verständnis der Funktion von CCN2/CTGF ist notwendig, um die negativen Auswirkungen von CCN2/CTGF zu verhindern. Unsere Untersuchungen konnten zeigen, dass CCN2/CTGF in vielen vor allem Glaukom-relevanten Augengeweben exprimiert wird, wie dem Trabekelwerk und dem Endothel des Schlemm‘schen Kanals, aber auch in retinalen Astrozyten und Müller-Zellen. Eine starke Aktivität wurde in Astrozyten der glialen Lamina im ONH beobachtet. Der Befund führte zu der Hypothese, dass der Verlust von DCN auch negative Auswirkungen auf den ONH hat. Wir konnten in einer Studie zeigen, dass DCN überwiegend von Astrozyten im ON exprimiert wird, insbesondere in der glialen Lamina. Die in vitro-Studien zeigten die Wechselwirkung zwischen diesen Proteinen und dass DCN seine Wirkung über die pAKT/Akt-Signalweg vermittelt. In einer Folgestudie konnten wir zeigen, dass CCN2/CTGF im ONH von POWG-Patienten hochreguliert ist und dass eine erhöhte Rigidität zu einer erhöhten Produktion von CCN2/CTGF durch ON-Astrozyten führt. Ein solches Szenario könnte zu einem Teufelskreis in der Pathogenese des POWG führen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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