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Photonanomedicine against EpCAM and Ki-67 positive head and neck tumors

Subject Area Pathology
Medical Physics, Biomedical Technology
Term from 2017 to 2022
Project identifier Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 361889716
 
Final Report Year 2023

Final Report Abstract

Ziel des Projektes war es ein photomedizinisches Therapiekonzept weiterzuentwickeln und in einem Mausmodell für Zungentumore zu testen. In früheren Arbeiten haben wir den gegen Ki-67 gerichteten Antikörper TuBB-9 mit verschiedenen Photosensibilisatoren gekoppelt und in Liposomen verpackt. Eine Lichtbestrahlung der Antikörperkonjugate führte zu einer Inaktivierung des Ki-67 Proteins und zur selektiven Elimination von proliferierenden Zellen in vitro. Für den Wirkstofftransport wurden im Projekt neuartige lichtöffnende Liposome entwickelt. Diese Liposome haben einen Photosensibilisator in der Membran und können ihre Ladung per Lichtpuls in der Zelle entladen. Unterschiedliche Sensibilisatoren ermöglichen die gesteuerte Freisetzung mit unterschiedlichen Wellenlängen. Als mögliche Anwendung kommt hier zum einen die intrazelluläre Wirkstofffreigabe in Frage. Vor allem im Bereich des Wirkstofftransports von Chemotherapeutika liegt großes Potential. In diesem Gebiet der Chemophototherapie findet aktuell intensive Forschung statt. Zum anderen könnten mit Hilfe der lichtsensiblen Liposome auch in einem Mikrofluidiksystem mit unterschiedlichen Wellenlängen lichtgesteuert unterschiedliche Wirkstoffe freigesetzt werden. Dies wollen wir zukünftig in Lab-on-a-Chip Applikationen erforschen. Die Frage, ob eine Lichtinaktivierung des Ki-67 Proteins als zukünftige Tumortherapie genutzt werden kann, bleibt unbeantwortet, da es nicht gelang, die Antikörperkonjugate in vivo im Tumorgewebe nachzuweisen. Eventuell ist das verwendete Mausmodel ungeeignet den Transport von Makromolekülen zu gewährleisten. Aufnahmen zeigen keine Blutgefäße im Tumorgewebe und das Tumorgewebe ist sehr kompakt und eingekapselt. Für eine Darstellung von Therapieeffekten in-vivo haben wir erfolgreich die dynamischen Optischen Kohärenztomographie (OCT) evaluiert. Wir konnten zeigen, dass diese neue Bildgebungsmodalität Tumorwachstum und Therapieeffekte durch PDT visualisieren kann. Invivo konnten mit der dynamischer OCT unterschiedlichen Bereiche des Zungengewebes der Maus, ohne zusätzliche Färbung mit bisher nicht gezeigter Qualität dargestellt werden da dynamische OCT einen Histologie ähnlichen Kontrast ermöglicht. Zusätzlich zur Auflösung von Gewebestrukturen könnten Aussagen zum physiologischen Zustand von Zellen getroffen werden. So konnten wir mit dynamischer OCT die abnehmende Vitalität von Zellen in 3D Kultur nach einer photodynamischen Behandlung zeigen. Die zellulären Mechanismen, die zu diesen unterschiedlichen Signalen führen sind noch nicht verstanden und stellen ein neues spannendes Forschungsfeld dar. Eine Weiterentwicklung dieses Bildgebungsverfahrens könnte neben einer möglichen optischen Biopsie auch zur Reduktion von Tierversuchen beitragen, wenn der Behandlungserfolg im lebenden Tier nicht invasiv untersucht werden kann. Insgesamt zeigte das Projekt die Potentiale und auch die Herausforderungen einer tumorgerichteten Photonanomedizin. Ein komplexes, mehrstufiges auf Nanokonstrukten basierendes Targetingkonzept scheint für manche in vivo Fragestellungen nicht geeignet zu sein. Andererseits birgt die lichtgesteuerte Manipulation von Zellen, wie mit Hilfe der lichtsensiblen Liposomen, großes Potential biologische Fragestellungen zu bearbeiten oder ex vivo für z.B. Lab-on-a-Chip Anwendungen. Durch Kombination, der Wirkmoleküle mit dem Farbstoff für die photochemische Freisetzung im selben Lipidvesikel ist es gelungen, den Transport im Vergleich zur Photochemischen Internalisierung entscheidend zu vereinfachen.

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