Zellpenetrierende Liposomen zur Verbesserung der oralen Verfügbarkeit von Peptidwirkstoffen

• Antragsteller: Professor Dr. Gert Fricker; Professor Dr. Walter Mier
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 363770907

Die perorale Verabreichung von Peptiden/Proteinen scheitert in der Regel an deren Instabilität im Gastrointestinaltrakt sowie einer äußerst niedrigen Resorptionsquote. In einem vorangegangenen Antrag wurde ein liposomales Trägersystem für Peptide/Proteine untersucht, das Tetraetherlipide (TEL) aus Archaea beinhaltet. Die bisherigen Untersuchungen haben eine extrem verbesserte Stabilität solcher Liposomen im Intestinaltrakt im Vergleich zu Liposomen, die aus konventionellen Phospholipiden hergestellt wurden, gezeigt (Uhl et al., 2016, Parmentier et al., 2011a). Weiterhin konnten Peptide mittels dualer asymmetrischer Zentrifugation problemlos in hohem Beladungsgrad (50-70%) in die Liposomen eingebaut werden (Pantze et al., 2014). In Bioverfügbarkeitsstudien in Wistar Ratten konnte eine signifikant erhöhte Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen in TEL-Liposomen gegenüber der Verfügbarkeit der oral applizierten Wirkstoffe in Lösung [Octreotid (MW 1170 Da); Myrcludex B (MW 5400 Da) und humanes Wachstumshormon (MW 23500 Da)] erzielt werden (Parmentier et al., 2011b; Uhl et al., 2016 und Parmentier et al., 2014).Trotz der bisherigen Erfolge besteht das Potential zu weiteren Verbesserungen. Hauptziel ist es, eine möglichst hohe Resorptionsquote im Darm zu gewährleisten, um eine therapeutische Anwendung zu ermöglichen. Deshalb soll das bisher etablierte System in diesem Folgeprojekt weiter optimiert werden. Hierfür sollen die TEL-Liposomen mit zellpenetrierenden Peptiden (CPPs) gecoatet werden. Zellpenetrierende Peptide wurden bereits für einen liposomalen, intrazellulären Transport getestet (Torchilin et al. 2001), weiterhin gibt es erste Daten zu einer möglichen peroralen Anwendung (Kamei et al. 2013; 2016), In eigenen Vorversuchen zeigte die Kombination von säurestabilen TEL-Liposomen in Kombination mit einer erhöhten Resorptionsquote durch die CPPs bislang sehr ermutigende Ergebnisse.Durch ein von uns entwickeltes, neuartiges Verfahren kann das Coating bereits während der Liposomenherstellung erfolgen, was spätere Aufreinigungsschritte erspart und eine effiziente, reproduzierbare und kostengünstige Herstellung in größerem Maßstab ermöglicht.Als Modellwirkstoff soll das aus 39 Aminosäuren bestehende GLP-1 Analogon Exenatid verwendet und dafür eine neue Anwendung erschlossen werden. Exenatid (Handelsname Byetta stellt eine neuartige Alternative zur Diabetes-Therapie dar, der Marktumsatz lag bereits 2007 bei insgesamt 650 Millionen Dollar. Exenatid soll in mit CPPs gecoatete TEL-Liposomen eingebaut werden, wobei Einbauraten, Größen der Liposomen, Stabilität unter verschiedenen Bedingungen, Freigabeverhalten, sowie die Verarbeitbarkeit zu einer oral verfügbaren Arzneiform untersucht werden sollen. Abschließend sind eine Bioverfügbarkeitsstudie in Ratten und ein pharmakologischer proof-of concept Versuch in einem Diabetes-Mausmodell geplant.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen