Funktionelle und molekulare Analyse einer homotypischen Interaktion von CD4-positiven T-Zellen mit Hinblick auf ihre Bedeutung für die Immunregulation
Final Report Abstract
Die präzise Regulation von spezifischen Immunreaktionen ist von elementarer Bedeutung für die Integrität eines Organismus. T-helfer Typ 2 (Th2)-Zellen haben in vivo und in vitro regulatorische Funktionen für inflammatorische Immunreaktionen, die durch aktivierte Th1-Zellen unterhalten werden. Die Differenzierung von Vorläuferzellen in Th1- oder Th2-Zellen wird durch Oberflächenrezeptoren gesteuert, deren Liganden auf Zellen exprimiert werden, die im Laufe einer Immunreaktion mit T-Zellen in Kontakt treten. Interessanterweise exprimieren auch aktivierte T-Zellen diese Liganden und sind damit in der Lage, mit ruhenden T-Zellen zu interagieren. Wir haben die Hypothese getestet, dass T-Zellen über Rezeptor/Ligandenpaare miteinander in Kontakt treten und dass ein solcher Kontakt funktionelle Konsequenzen hat. Wir konnten zeigen, dass durch eine homotypische T-Zell/T-Zell-Interaktion eine Aktivierierung von ruhenden T-Zellen induziert werden kann, die zur Proliferation der Zellen führt und in diesen sogar eine T-Zell- Differenzierung auslöst. Dieses Phänomen kann über Kontakt mit aktivierten Effektorzellen sowohl mit Th1-, als auch mit Th2-, mit Th17- und sogar mit regulatorischem Phänotyp ausgelöst werden. Interessanterweise waren alle durch eine homotypische T-Zell/T-Zell-Interaktion aktivierten T-Zellen nach ihrer Differenzierung in der Lage, eine immunregulatorische Funktion auszuüben. Da sämtliche untersuchten T-Zellpopulationen in der Lage waren, ruhende T-Zellen zu aktivieren und dadurch immunregulatorische Zellen zu induzieren, scheint die homotypische T-Zell/T-Zell- Interaktion ein generelles Prinzip im Verlauf einer Immunrekation zu sein, welches möglicherweise dazu dient, eine jegliche Immunreaktion zu beenden und damit überschiessende, unkontrollierte und potentiell gewebezerstörende Immunreaktionen zu verhindern. Dieses Prinzip wird seit Ende des DFG-Projektes zunehmend in der Literatur beschrieben, in dem vorher nicht für möglich gehaltene Plastizitäten von CD4-positiven Effektorzellen aufgezeigt werden, die ebenfalls eine immunmodulierende Funktion von ursprünglich pro-inflammatorischen CD4 Effektor-T-Zellen ermöglichen. Insofern sind unsere durch die DFG geförderten Arbeiten erste Arbeiten der neuen Betrachtungsweise funtkionell plastischer und eben nicht starrer CD4 Effektor-T-Zellen gewesen. Die Moleküle, die einen solchen homotypischen T-Zell-T-Zell-Kontakt vermitteln, haben wir identifiziert und die Bedeutung dieser Moleküle für die T-Zell-Differenzierung konnten im Detail analysiert werden. Auf dem Boden der Ergebnisse haben wir ein Modell entwickelt, nach dem eine homotypische T-Zell/T-Zell-Interaktion ablaufen kann.
Publications
- 2007. Analysis of Th1/Th2 T cell subsets. Methods Mol Med 136:87-96
A. Skapenko and H. Schulze-Koops
- 2008. T cell-targeted therapy for rheumatoid arthritis. In: Immune regulation and immunotherapy in autoimmune diseases, edited by J. Zhang. Springer, New York: Chapter 18, 425-37
H. Schulze-Koops and P. E. Lipsky
- 2009. Cellular therapy in autoimmune diseases. Z Rheumatol 68:337-9
K. Thümmler, A. Ramming, H. Schulze-Koops, and A. Skapenko
- 2009. Homotypic T cell/T cell interaction induces T cell activation, proliferation, and differentiation. Hum Immunol 70:873-81
A. Ramming, K.Thümmler, H. Schulze-Koops, and A. Skapenko
- J. Leipe, A. Skapenko, and H. Schulze-Koops. 2009. Th17 – a new proinflammatory T-cell population and its role in rheumatologic autoimmune diseases. Z Rheumatol 68:405-8
J. Leipe, A. Skapenko, and H. Schulze-Koops
- 2010. Control of autoimmune inflammation by TREG cells: a matter of time? Nat Rev Rheumatol, 6:620-1
H. Schulze-Koops and A. Skapenko
- 2010. Immune regulation by peripheral Tregs induced upon homotypic T cell/T cell interactions. J Leukocyte Biol 88:1041-50, epub 22 Jul 2010
K. Thümmler, J. Leipe, A. Ramming, H. Schulze-Koops, and A. Skapenko
- 2010. Surfactant-free poly(styrene-co-glycidyl methacrylate) polymeric particles with surface bound antibodies for activation and proliferation of human T cells. Bioconjug Chem 21:867-87
K. Thümmler, N. Häntzschel, A. Skapenko, H. Schulze-Koops, and A. Picj
- 2011. Analysis of the transcriptional program during the development of induced regulatory T cells. PLoS One, 6:e16913
I. Prots, A. Skapenko, P.E. Lipsky, and H. Schulze-Koops
