Pathogenetische und therapeutische Bedeutung des Verlusts von BAP1 in der Tumormetastasierung

• Antragsteller: Dr. Samuel Peña-Llopis
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Biochemie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Hämatologie, Onkologie ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 364397498

Nierenkrebs gehört zu den zehn häufigsten Krebsarten in den westlichen Ländern. Ein Drittel aller Nierenzellkarzinom-Patienten weist zum Zeitpunkt der Diagnose eine disseminierte Erkrankung auf, und weitere 30% entwickeln Metastasen im weiteren Verlauf. Metastasierend bleibt er weitgehend unheilbar. Tumoren mit BAP1-Mutationen sind aggressiver und neigen zur Metastasierung. Wir haben entdeckt, dass die drei in BAP1-mutierten Tumoren am stärksten nach oben regulierten microRNAs (miRNAs) einen miRNA-Cluster bilden, dessen Überexpression bei vielen anderen Tumoren an der Entstehung von Metastasen beteiligt ist. Diese Ergebnisse legen nahe, dass BAP1 die Expression eines die Metastasierung treibenden miRNA-Clusters reguliert. In dem vorgeschlagenen Projekt wollen wir die molekularen Mechanismen der Unterdrückung der Expression des miRNA-Clusters durch BAP1 identifizieren und die damit verbundenen therapeutischen Möglichkeiten untersuchen. Insbesondere werden wir (1) den BAP1-Proteinkomplex charakterisieren, der an den Promoter des miRNA-Clusters bindet; (2) das therapeutische Potenzial von anti-miR-Inhibitoren bei der Verhinderung und Behandlung von Krebsmetastasen erforschen; und (3) genetische Schwachstellen aufdecken, die aus synthetisch letalen Wechselwirkungen mit BAP1-Verlust resultieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen