Der Effekt von ZIP (Zeta Inhibitory Peptide) auf die von Kokain induzierten Neuroadaptationen im Nucleus accumbens

• Antragsteller: Dr. Andre Deutschmann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 367294095

Kokainsucht ist durch eine hohe Rückfallquote charakterisiert und der dauerhafte Konsum kann zu negativen Auswirkungen auf die Gesundheit führen. Die Forschung nach einer sicheren und effizienten pharmakologischen Behandlung blieb bisher erfolglos. Die Einnahme von Kokain führt zu neuronalen Anpassungen im Nucleus accumbens (NAc) der Bestandteil des Belohnungssystems im Gehirn ist. Diese neuronalen Anpassungen führen zu Veränderungen der synaptischen Plastizität und Transmission im NAc, die eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Suchtverhaltens spielen und dazu führen, dass man nach einem Entzug wieder rückfällig wird. Die Fähigkeit der glutamatergen Synapsen im NAc Plastizität auszuprägen ist wichtig, um neue Informationen zu verarbeiten und vorhandene Informationen zu erneuern. Innerhalb des NAc ist Lang-Zeit Depression (LTD), eine Form von lang-zeit Gedächtnisbildung und Plastizität, ausschlaggebend um die synaptische Transmission abzuschwächen, die durch das Erlernen von Fähigkeiten oder Reizkonditionierung verstärkt wird. Chronischer Kokainkonsum führt zu einer verringerter LTD im NAc von Mäusen. Das Erforschen der Gründe für die Änderungen in der synaptischen Plastizität, kann helfen Behandlungsmethoden gegen Kokainsucht zu entwickeln. Zeta Inhibitory Peptide (ZIP) ist ein zell-permeables Peptid, welches speziell entwickelt wurde, um das bei der Gedächtnisbildung wichtige Protein PKM-ζ zu inhibieren. Unser Labor hat gezeigt das eine Infusion von ZIP in den NAc zu einer Inhibition des Suchtverhaltens führt, auch wenn ZIP nicht mehr im Gehirn vorhanden ist. Den Wirkmechanismus von ZIP zu untersuchen, ist ein wichtiger Schritt, um zu verstehen, wie Kokain Rückfall funktioniert. Zusätzlich könnte es neue therapeutische Möglichkeiten für diese Krankheit aufzeigen. Wie bereits beschrieben führt Kokain Selbstmedikation zu Störungen der synaptischen Plastizität im NAc, insbesondere die der LTD. Meine Arbeitshypothese ist, dass die von uns beobachteten Verhaltensänderungen im Suchtverhalten darauf beruhen, dass ZIP zu einer Erholung der von Kokain gestörten LTD im NAc führt. Deshalb werde ich im ersten Teil des Projektes mithilfe von elektrophysiologischen Methoden und Verhaltensexperimenten den Effekt von ZIP auf verschieden Formen von LTD im Nac untersuchen. Im zweiten Teil werde ich Wirkung von ZIP auf die synaptische Plastizität im NAc auf zellulärer Ebene, mit Hilfe der Patch-Clamp Technik ermitteln. Zusätzlich werde ich durch Verhaltensstudien and genetisch modifizierten Mäusen die Wirkung von ZIP auf Kokainsucht in vivo erforschen. Die Ergebnisse dieser Studien werden wichtige Erkenntnisse über die Rolle von Kokain induzierter synaptischer Plastizität im Suchtverhalten generell und spezielle Informationen über die von ZIP ausgelösten Mechanismen liefern, über die ZIP den Rückfall blockieren kann.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Lisa Briand, Ph.D.