REELIN – Ein neuartiges Zielmolekül zur Vorbeugung von Entzündungskrankheiten

• Antragsteller: Dr. Laurent Calvier
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 370877782

Arteriosklerose ist eine progressive chronische Erkrankung, bei der sich Lipide und Cholesterol in den Arterien ablagern. Beginnend mit einer endothelialen Dysfunktion, kommt es zum Anstieg der Sekretion von inflammatorischen Markern und in der Folge zu einer Leuko- und Monozytenextravasation.Im Krankheitsverlauf der Arteriosklerose spielen vor allem Lipoproteine und Rezeptoren eine zentrale Rolle. Interessanterweise ist der Apolipoprotein E Rezeptor-2 (Apoer2), ein Mitglied der LDL Rezeptor (LDLR) Familie, in endothelialen Zellen von Arterien in die Sekretion von Entzündungsmarkern wie dem Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1) involviert, sowie in der endothelialen Zelladhäsion von Leukozyten. Reelin, ein hochmolekulares Signalprotein das ursprünglich in Neuronen beschrieben wurde, aber auch von Sternzellen in der Leber in hohen Konzentrationen ins Blut sezerniert wird, kontrolliert verschiedene zelluläre Prozesse indem es an Apoer2 bindet. Zirkulierendes Reelin wurde kürzlich als atherosklerosefördernd identifiziert, indem es den Grundzustand der vaskulären Immunüberwachung erhöht. In dem für Arteriosklerose anfälligen LDL Rezeptor-defizienten Mausmodell führt die konditionale Reelindeletion in der Leber zu einer deutlichen Reduktion der Arterioskleroseanfälligkeit. Vermittelt wird dies durch die Reduktion der Adhäsion von Leukozyten am Endothel der Arterien und der reduzierten Entzündung. Daraus folgt, dass eine Reduktion von Reelin im Plasma auch im Menschen die Gefäßwand vor der Anlagerung von Cholesterol und damit vor Arteriosklerose schützen sollte.Basierend auf diesen Kenntnissen hypothetisieren wir, dass die Reduktion oder Inhibition von zirkulierendem Reelin, zum Beispiel mittels neutralisierendem Antikörper, eine neue konzeptionelle Strategie darstellt, kardiovaskulären Krankheiten vorzubeugen. Das weitere Ziel dieser Arbeit wird es sein, den molekularen Mechanismus aufzuklären, durch den Reelin die Adhäsion von Leukozyten an der Gefäßwand fördert.Die Rolle von Reelin in der Entstehung und Etablierung von Arteriosklerose wurde nie zuvor beschrieben und ist daher wegweisend für dieses Forschungsgebiet. Neben dem Ziel der Aufklärung der Signalübermittlung soll auch bestimmt werden, ob zirkulierendes Reelin einen relevanten Biomarker für Arteriosklerose darstellt. Dies würde Medizinern helfen eine personalisierte anti-Arteriosklerose Behandlung zu entwickeln. Ein therapeutischer Ansatz könnte ein neutralisierender Antikörper gegen Reelin darstellen, um der Auswanderung von Leuko- und Monozyten aus dem Plasma ins Gewebe entgegenzuwirken und damit die Progression der Krankheit zu verhindern.Die vorgeschlagene Arbeit leistet daher nicht nur für Aufklärung, Verständnis und Prävention von Arteriosklerose einen großen Beitrag, sondern mit hoher Wahrscheinlichkeit auch für Krankheiten, denen ein Ausbruch von Leukozyten und Monozyten als pathologischer Mechanismus zu Grunde liegt, wie zum Beispiel der Multiplen Sklerose.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Joachim Herz