Die Rolle von Membrantransport-Regulatoren bei Mastzell-vermittelten allergischen Erkrankungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Kyeong-Hee Lee
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 372803903

Allergien sind ein ernsthaftes und stetig zunehmendes Problem für das Gesundheitswesen. Von entscheidender Bedeutung für allergische Erkrankungen sind Mastzellen. Nach Allergen-induzierter Aktivierung schütten Mastzellen in einer schnellen Reaktion inflammatorische Mediatoren aus (Mastzelldegranulation), welche die allergischen Symptome auslösen. Diese Granula-Ausschüttung wird über eine Reihe genau geordneter und fein regulierter Membrantransportprozesse gesteuert. Störungen in einem dieser wesentlichen Schritte kann die Mastzellfunktion entscheidend beeinflussen. Die Aufklärung der zellulären Prozesse bei der Mastzelldegranulation ist deshalb von großem Interesse, auch um innovative Ansatzpunkte für neuartige Therapiemöglichkeiten zu finden. Jedoch sind viele der grundlegenden molekularen und zellulären Mechanismen des Vesikeltransports bei der Mastzelldegranulation immer noch weitgehend unbekannt.Unsere Forschungsgruppe beschäftigt sich intensiv mit der Rolle von Membrantransportprozessen bei der Signalübertragung und Funktion von Immunzellen. Um neuartige Mechanismen der Mastzelldegranulation zu charakterisieren und deren physiologische Relevanz für allergische/anaphylaktische Reaktionen zu studieren, soll im Rahmen des hier vorgelegten Forschungsantrags die Rolle von zwei unterschiedlichen Membrantransport-Regulatoren, Lyst und Rin3, für die Mastzellfunktion aufgeklärt werden. Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe deuten bereits auf eine wichtige Rolle dieser Moleküle in Mastzellen hin. In unseren Studien setzen wir auf eine duale Strategie, in welcher zellbiologische und mechanistische in vitro Studien durch die in vivo Analyse anaphylaktischer Reaktionen in Lyst- und Rin3-defizienten Mäusen ergänzt werden. Zu den wichtigsten Zielen des Projekts zählt die Charakterisierung der Rolle des lysosomalen trafficking Regulators Lyst für die Organisation und Struktur der Mastzellgranula und seine funktionelle Bedeutung für Mastzell-abhängige allergische/anaphylaktische Reaktionen. Außerdem werden wir genaue funktionelle und mechanistische Studien zur Rolle des Rab5-spezifischen Guanine-Nukleotide-Exchange Faktors Rin3 bei der Ausschüttung von Mastzellmediatoren und bei anaphylaktischen Reaktionen durchführen. Die aus den Studien gewonnenen Erkenntnisse werden nicht nur zum besseren Verständnis der komplexen regulatorischen Mechanismen der Mastzelldegranulation beitragen, sondern auch aufzeigen, wie Störungen in den untersuchten Prozessen die Pathophysiologie allergischer Erkrankungen beeinflussen kann.Mit dem Projekt soll auch ein vielversprechender Jungwisssenschaftler, Herr Andreas Westphal, weiter gefördert werden, der gerade dabei ist seine Doktorarbeit in Prof. Lees Labor abzuschließen. Andreas Westphals exzellente Studien zur Rolle von Lyst bei der Immunzellfunktion sind die Basis des hier vorgeschlagenen Projekts und brachten im die Erstautorenschaft unserer jüngsten Publikation im Journal of Experimental Medicine ein (Westphal et al., 2016).

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen