Auswirkung der Arylhydrocarbonrezeptor-Liganden 2,3,7,8-TCDD und Indol-3-carbinol auf das Darmmikrobiom, die immunvermittelte Barrierefunktion und Metabolismus

• Antragstellerin: Professorin Dr. Charlotte Esser
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 376818135

Unerwünschte Wirkungen auf das Immunsystem und den Stoffwechsel sind Kennzeichen der schädlichen Wirkungen von Dioxinen und anderen sogenannten persistierenden organischen Umweltschadstoffe (POPs). Diese Schadstoffe sind nach wie vor in der Umwelt vorhanden. In den Entwicklungs- und Schwellenländern ist die Umweltbelastung von besonderer Besorgnis, da entsprechender Immissionsschutz oft nicht gewährleistet ist. Dioxin bindet an den körpereigenen Transkriptionsfaktor Arylhydrocarbonrezeptor (AHR) und steuert hierdurch zelluläre Genprogramme. Der Hauptaufnahmeweg für Dioxine ist die Nahrung. Es ist daher überraschend, dass die Wirkungen von Dioxin auf den Darm und das Darmimmunsystem selbst so wenig untersucht sind. Neueste Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass der AHR auch für ein funktionierendes Darmimmunsystem und die Balance von kommensalen zu pathogenen Darmbakterien notwendig ist. Einfluss und Wechselwirkung von Bakterien der Darmflora auf physiologische Funktionen, gerade auch Immunfunktionen, werden zunehmend in der Forschung beachtet. Aktivierung des AHR, z.B. durch bestimmte sekundäre Pflanzenstoffe, oder Produkte von Darmbakterien verhindern entzündliche Prozesse. Fehlen des AHR oder ein Mangel an AHR-Liganden in der Nahrung kann zu einer erhöhten Empfindlichkeit für bestimmte Infektionen führen. Nahrungsmittelinhaltsstoffe können den AHR-Signalweg günstig beeinflussen. Es ist jedoch fast völlig unbekannt, wie Dioxine und andere persistierende organische Schadstoffe das Darmmikrobiom schädigen und damit negative Veränderungen des Immunsystems oder Stoffwechsels bewirken könnten. Wir wollen dieser Frage im Mausmodell nachgehen. Wir werden erstmals untersuchen, welche Veränderungen bei welcher Dioxindosis und Belastungsdauer hervorgerufen werden, ob es Anpassungsprozesse gibt und wie sich Veränderungen des Darmmikrobioms umgekehrt auf den Organismus, insbesondere im Kontext einer fetthaltigen, sogenannten Western-Diet auswirken. Wir werden zudem ein neuartiges durchflußzytometrisches Meßverfahren für longitudinale Screenings von Veränderungen des Darmmikrobioms etablieren nutzen. Unsere Ergebnisse sind (i) wichtig für eine bessere Risikoabschätzung für Dioxine selbst und für andere umweltrelevante AHR-Liganden, und (ii) für die Ansätze, mithilfe von diätetischen AHR-Liganden das Darmmikrobiom, Darmimmunsystem und den Stoffwechsel positiv zu beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen