Reduktion der Immunogenität von Vorläuferzellen durch Regulation der MHC-Expression

• Applicant: Professor Dr. Peter Horn, since 2/2008
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2007 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 37843211

Zelluläre Therapeutika in der regenerativen Medizin können entweder individuell aus autologem Material oder als Fertigarzneimittel aus allogenen Zellen gewonnen werden. Der allogene Ansatz bietet mit der Möglichkeit einer Standardisierung die Grundvoraussetzung für einen breiten Einsatz einer auf Stamm- und Progenitorzellen basierenden Therapie. Allerdings stellt der Haupthistokompatibiltätskomplex (MHC) bei der allogenen Transplantation aufgrund des Risikos von Abstoßungsreaktionen die bedeutendste immunologische Barriere dar. Derzeit kann eine Langzeitfunktion von allogenem Gewebe oder allogenen Zellen nur durch eine immunsuppressive Therapie erreicht werden, die als Nebenwirkung eine chronische Schwächung des Immunsystems zur Folge hat. Anstelle der Verminderung der Immunantwort des Empfängers verfolgt dieses Projekt den Ansatz, die Immunogenität des Transplantates zu reduzieren. Dem liegt die Hypothese zugrunde, dass durch eine Reduktion der MHC-Expression in den Zelltherapeutika eine immunologische Akzeptanz induziert, das Risiko einer Abstoßung vermindert und damit der regenerative Prozess gefördert wird. Das Ziel des Forschungsprojektes ist es, in in vitro-Versuchen und in einem allogenen Rattentransplantationsmodell die immunologischen Eigenschaften definierter Vorläufer- und Stammzellen nach einer selektiven, steuerbaren und dauerhaften Abschaltung von MHC Klasse l zu evaluieren. Mit einer Kombination aus lentiviralem Gentransfer und RNA-Interferenz werden klassen-, gen- und allelspezifische Strategien zur Herunterregulierung von MHC-Klasse I verfolgt. Die Untersuchungen zur funktionellen Relevanz der MHC-Suppression konzentrieren sich dabei insbesondere auf das Auftreten möglicher Off-target-Effekte, sowie auf die immunologischen Auswirkungen hinsichtlich einer T-Zell- und NK-Zellantwort.

• DFG Programme: Research Grants
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Axel W. Seltsam, until 2/2008