Korrelate für eine verschlimmerte oder abgemilderte Pathogenese der experimentellen und klinischen Tuberkulose

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich E. Schaible
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 380282378

Tuberkulose (TB) ist immer noch die wichtigste bakterielle Infektionskrankheit des Menschen, die durch einen Erreger, Mycobacterium tuberculosis, ausgelöst wird und bezüglich Mortalität und Morbidität von höchster Bedeutung ist. Viele Aspekte der Wirts-Erreger Interaktionen und der Krankheitsentwicklung sind weiterhin wenig verstanden. Wir wollen experimentelle Mausmodelle einsetzten, die genetisch definiert eine erhöhte Empfänglichkeit gegen TB im Vergleich zu ihrem Ursprungsstamm aufweisen, und vergleichend parallel zu Gewebeproben von TB Patienten analysieren um Determinanten für eine verschlimmerte oder abgemilderte Krankheitsentwicklung zu identifizieren. Wir nutzen zwei Mausstämme auf dem gleichen genetischen Hintergrund, die sich in jeweils nur einem Gen von ihrem Ausgangstamm unterscheiden. Eines dieser Gene beeinflusst die angeborene, das andere die erworbene T-Zell assoziierte Immunantwort. Beide Gene bestimmen, ob die Tiere empfindlicher gegen die experimentelle TB sind oder nicht. Eines dieser Mausmodelle wurde von unserem russischen Partner entwickelt, das andere steht uns durch eine Kollaboration mit einem russischen Kollegen in den USA zur Verfügung. Wir wollen die Krankheitsentwicklung in diese Mausmodellen vergleichend anhand der globalen Genexpression und Immunparametermessungen der infizierten Lungen untersuchen. Diese Profile werden mit denen verglichen, die wir in den Geweben der russischen TB Patienten finden, denen zur Reduktion der Bakterienlast infizierte Teile der Lunge entnommen wurden. Determinanten für eine verschlimmerte oder abgemilderte Krankheitsentwicklung werden funktionell anhand von Zelltransferexperimenten, Depletions- oder Inhibitionsexperimenten den Mausmodellen evaluiert. Basierend auf bisherigen Ergebnissen, werden wir uns auf die Interaktionen zwischen Neutrophilen und Makrophagen, auf die Rolle von B-Zellen und Antigen-präsentierenden Zellen und bestimmte Zytokine wie IL-11 fokussieren. Als translational relevante Ergebnisse versprechen wir uns von diesen Studien Faktoren zu identifizieren, die für die Verschlimmerung einer TB verantwortlich sein und als mögliche Ansatzstellen für neue Diagnostika und Wirts-orientierte Therapien gelten könnten. Die geplanten gemeinsamen Untersuchungen an diesen beiden genetisch definierten Mausmodellen zusammen mit relevanten TB Patientenproben ist nur durch die enge Kooperation mit unseren russischen Partnern möglich.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Russische Föderation, USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Alexander S. Apt; Professor Dr. Igor Kramnik; Vladimir Yeremeev, Ph.D.