Neue anti-fibrotische Makrolactone zur Behandlung progredienter chronischer Nierenerkrankungen.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr. Gerhard Erkel; Professor Dr. Till Opatz; Professorin Dr. Julia Weinmann-Menke
• Subject Area: Nephrologie
• Term: from 2017 to 2023
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 381998846

Die Nierenfibrose ist die gemeinsame pathologische Endstrecke aller Formen chronischer Nierenerkrankungen. Die fibrotischen Veränderungen in der Niere sind gekennzeichnet durch den Verlust des epithelialen Parenchyms, der Akkumulation von Myofibroblasten, fibrillärem Kollagen und Immunzellen und eine Entzündungsreaktion. Die Fibrose ist ein komplexer multifaktorieller Prozess, dem eine veränderte intrazelluläre Signaltransduktion/Zell-Zell Kommunikation zugrunde liegt. Sie ist geprägt von der Differenzierung von Nierentubulusepithelzellen zu mesenchymalen Fibroblasten (epitheliale-mesenchymale Transition, EMT), die wiederum die Bildung von Myofibroblasten und die Rekrutierung von Immunzellen in das Gewebe fördern. Da weltweit die Zahlen chronischer Nierenerkrankungen steigen, gibt es einen signifikanten Bedarf bei der Entwicklung von Medikamenten, die in der Lage sind die Progression der Erkrankung zu inhibieren um eine terminale Niereninsuffizienz zu vermeiden. Das Ziel des Projektes ist die Charakterisierung des therapeutischen Potentials von pilzlichen Makrolaktonen des Oxacylodocindion-Typs. Für die Naturstoffe und deren synthetischen Derivaten konnte bereits gezeigt werden, dass sie in der Lage sind zentral an der Entstehung von Fibrose beteiligte Signalwege, wie den von TGF-beta oder IL-6, zu inhibieren. Unser Forschungsansatz umfasst die systemische Analyse der Makrolakton-induzierten Änderung des Krankheitsverlaufs in Tiermodellen der Lupus-induzierten Glomerulonephritis und der Ischämie/Reperfusions-Schädigung. Dabei werden mit Hilfe von Gen- und Proteom Profilen von den Substanzen beeinflusste pro-fibrotische Signalwege und Zielmoleküle identifiziert. Wir wollen Zusammenhänge zwischen den Substanzen und Schlüsselvorgängen (z.Bsp. EMT) der Fibroseentstehung identifizieren und direkte Interaktionspartner der Makrolaktone identifizieren (Chemoproteomics). Die Synthese von chemischen Derivaten dient zur Optimierung des therapeutischen Potentials und der Selektivität der Ursprungssubstanz Oxacyclododecindion und ermöglicht eine ausreichende Mengenherstellung. Die zur Verfügung stehenden synthetischen Verbindungen werden zunächst in Zellkultursystemen auf ihre anti-inflammatorische/anti-fibrotische Wirksamkeit getestet, bevor die Studien auf die Tiermodelle ausgeweitet werden. Ebenso werden Effekte der Substanzen auf die Expression von pro-fibrotischen miRNAs untersucht. Mit einem toxikologischen Genom-Profil werden wir versuchen mögliche unerwünschte Nebenwirkungen der Substanzen vorherzusagen. Schließlich soll mit Hilfe von Patientenmaterial der Transfer der Daten von Zellkultur- und Tiermodellen in das humane System erfolgen. Durch die Kombination von Systembiologie, chemischer Naturstoffsynthese und medizinischer Expertise auf dem Gebiet der chronischen Nierenerkrankungen haben wir ein einzigartiges Konzept zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze zur Behandlung der Nierenfibrose.

• DFG Programme: Sachbeihilfen